Neurotransmitter clearance

编码跨膜域（TMD）和近膜域（JMD）的反复错义突变在癌症中频繁报道。ERBB2 TMD 突变体包括 ERBB2 V659E、ERBB2 V659K、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 S653C、ERBB2 R677L 和 ERBB2 R678Q。ERBB2 JMD 突变体包括 ERBB2 E693K 和 ERBB2 Q709L。ERBB2 TMD 突变体 ERBB2 V659E、ERBB2 G660D 和 S653C 已知为激活。ERBB2 TMD/JMD 突变体 ERBB2 R678Q、ERBB2 E693K 和 ERBB2 Q709L 突变在共表达野生型 ERBB2 受体时可能为激活。TMD 和 JMD 突变可通过改善活性二聚体界面或稳定活性构象来激活 ERBB2 信号传导。在野生型 ERBB2 存在下激活的 TMD/JMD 突变体，如 ERBB2 R678Q，可能与野生型 ERBB2 形成同源二聚体。基于 ERBB2 及其二聚化伙伴 EGFR 和 ERBB3 的酪氨酸磷酸化和二聚化，以下 ERBB2 TMD/JMD 突变体假设与 EGFR 和 ERBB3 形成异二聚体：ERBB2 S653C、ERBB2 R678Q。ERBB2 TMD/JMD 突变体在 C 尾酪氨酸残基上的磷酸化已证实：ERBB2 V659E、ERBB2 V659K、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 S653C、ERBB2 R677L、ERBB2 R678Q 和 ERBB2 Q709L。ERBB2 S653C 和 ERBB2 R678Q 的磷酸化在 EGFR 的 C 尾和 ERBB3 的 C 尾已证实。下游 RAS 信号传导的激活已证实于 ERBB2 S653C 和 ERBB2 R678Q，通过激活 ERKs（MAPK1 和 MAPK3）和 SHC1 上的酪氨酸磷酸化。PLCG1 信号传导的激活已证实于 ERBB2 R678Q，通过激活 PLCG1 上的酪氨酸磷酸化。ERBB2 TMD/JMD 突变体对 PI3K/AKT 信号传导的激活尚未测试。ERBB2 V659K、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 R677L、ERBB2 E693K 和 ERBB2 Q709L 的信号传导研究不充分，标注为候选。以下 ERBB2 TMD/JMD 突变体对 trastuzumab（赫赛汀）治疗抗体敏感：ERBB2 V659E、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 R678Q、ERBB2 Q709L。关于 pertuzumab（帕妥珠单抗），一种阻断 ERBB2 配体驱动异二聚化的治疗抗体，ERBB2 R678Q 对 pertuzumab 敏感，而 ERBB2 V659E、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R 和可能 ERBB2 Q709L 耐药。以下 ERBB2 TMD/JMD 突变体对 lapatinib（拉帕替尼）敏感：ERBB2 S653C、ERBB2 R678Q。以下 ERBB2 TMD/JMD 突变体对 neratinib（纳曲利布）敏感：ERBB2 V659E、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 R678Q、ERBB2 Q709L。以下 ERBB2 TMD/JMD 突变体对 afatinib（阿法替尼）敏感：ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 S653C、ERBB2 R678Q 和 ERBB2 Q709L。