IRS-mediated signalling

哺乳动物中的 AP-2 (TFAP2) 转录因子家族包含五种蛋白质：TFAP2A (AP-2 亚基α)、TFAP2B (AP-2 亚基β)、TFAP2C (AP-2 亚基γ)、TFAP2D (AP-2 亚基δ) 和 TFAP2E (AP-2 亚基ε)。该家族在动物界中进化保守，其结构特征包括 C 端具有螺旋 - 跨螺旋 - 螺旋结构域、中央碱性区域以及 N 端的转录激活结构域。螺旋 - 跨螺旋结构域和碱性区域介导二聚化和 DNA 结合。AP-2 二聚体结合具有反向重复的 GC 富集 DNA 响应元件，其共识序列为 5'-GCCNNNGGC-3'。CITED 家族转录共激活因子与 TFAP2 的螺旋 - 跨螺旋结构域相互作用，招募 EP300 (p300) 和 CREBBP (CBP) 等转录共激活因子到 TFAP2 结合的 DNA 元件上。CITED2 与 TFAP2 蛋白的结合亲和力最高，其次是 CITED4，而 CITED1 与 TFAP2 的结合亲和力极低。CITED2 缺失的胚胎表现出神经嵴缺陷、心脏畸形和肾上腺缺失，部分归因于 Tfap2 转录激活缺陷。AP-2 二聚体的转录活性受 KCTD1 或 KCTD15 与 AP-2 转录激活结构域结合而抑制。TFAP2A、TFAP2B 和 TFAP2C 的转录活性受 UBE2I (UBC9) 介导的 SUMO 化负向调控。在胚胎发育过程中，AP-2 转录因子以细胞类型特异性方式促进细胞增殖并抑制终末分化。TFAP2A 和 TFAP2C 直接刺激雌激素受体 ESR1 基因的转录，TFAP2A 的表达与乳腺癌中 ESR1 的表达相关，而 TFAP2C 在雌激素阳性乳腺癌和子宫内膜癌中经常高表达。TFAP2A、TFAP2C 以及 TFAP2B 可直接刺激 ERBB2 的表达，另一个重要的乳腺癌基因。TFAP2A 与 YY1 转录因子的结合显著增加了 ERBB2 的转录速率。除了 ERBB2 外，TFAP2A 和 TFAP2B 还刺激 KIT 受体酪氨酸激酶的表达，而 TFAP2A 抑制 VEGF 受体酪氨酸激酶配体 VEGFA 的表达。TFAP2A 刺激转化生长因子α (TGFA) 基因的转录。TFAP2C 调节上皮型乳腺癌中的 EGFR。TFAP2C 在人乳腺癌中维持上皮型表型，并在正常乳腺发育中影响上皮型细胞表型。在胎盘组织中，TFAP2A 和 TFAP2C 直接刺激人绒毛膜促性腺激素 (CGA 和 CGB) 两个亚基的转录。TFAP2A 和/或 TFAP2C 与 CITED2 复合物刺激 PITX2 基因的转录，该基因参与左右模式形成和心脏发育。TFAP2A 和 TFAP2C 在 CDKN1A (p21) 基因位点的转录调控中起相反的作用。虽然 TFAP2A 刺激 CDKN1A 细胞周期依赖性激酶抑制剂的转录，但 TFAP2C 抑制 CDKN1A 的转录。TFAP2A 的转录可能受 CREB 和 E2F1 抑制。关于 AP-2 转录因子家族的综述，请参见 Eckert et al. 2005。