Adenylate cyclase inhibitory pathway

哺乳动物基因组编码三种 Hedgehog 配体： Sonic Hedgehog (SHH)、Indian Hedgehog (IHH) 和 Desert Hedgehog (DHH)。这些分泌的形态发生素可以留在分泌细胞表面的脂筏中，影响相邻细胞的发展过程。或者，它们可以通过蛋白酶解或包装成囊泡或脂蛋白颗粒释放，并分散到远处细胞上发挥作用。SHH 活性对于肢芽、神经管和中轴管的组织化是必需的，IHH 调节骨骼和软骨发育，并与 SHH 部分冗余，而 DHH 有助于睾丸中的生殖细胞发育和周围神经鞘的形成。尽管生物学功能各异，但所有 Hh 配体在运输到分泌细胞表面时都受到蛋白酶解和脂质修饰的影响。前体 Hh 通过 C 端区域介导的自切割产生一个 N 端肽 Hh-Np（也称为 Hh-N），C 端区域没有其他已知的明确功能，分泌的 Hh-Np 负责所有 Hh 信号活性。Hh-Np 在通过分泌系统运输时与胆固醇和棕榈酸修饰，这两种修饰都增强了配体的活性。在细胞表面，Hh-Np 通过其脂质修饰与分泌细胞膜保持结合，促进 Hh-Np 在脂筏中的聚集。Hh-Np 的长距离分散依赖于与膜解离的多种机制，包括通过 Dispatched (DISP2) 和 SCUBE2 等跨膜蛋白和分泌蛋白的联合作用释放单体，组装成可溶性多聚体或载脂蛋白颗粒，或在外囊泡表面释放（Briscoe and Therond, 2013）。