Vitamin B1 (thiamin) metabolism

当凝血因子 XII (F12 或 FXII) 与带负电荷的表面结合时，会诱导其自激活。激活的 FXII (FXIIa) 将前激肽释放素 (PK) 转化为激肽释放素，后者通过蛋白酶解从高分子量激肽原 (HK) 中释放缓激肽 (Renne T 2012; Renne T et al. 2012; Maas C et al. 2011)。激肽释放素还能激活 FXII 产生更多的 FXIIa (最初)。FXIIa 和激肽释放素相互激活它们的前体酶，从而产生正反馈循环。在存在足够量的活性酶的情况下，FXIIa 还会生成活性因子 XI (FXIa) 以增强内源性凝血途径。所有这些酶促步骤通常都由 C1-酯酶抑制剂 (C1-INH，由 SERPING1 基因编码) 抑制。缓激肽与缓激肽 B2 受体 (B2R) 的结合会激活各种促炎信号通路，增加血管通透性和液体外流。由于凝血因子 XII (FXII) 依赖性激肽 - 激肽系统不受控制地激活而导致的缓激肽过度形成，会导致毛细血管后静脉处血管通透性增加，从而引起遗传性血管性水肿 (HAE) (Bossi F et al. 2009; Kaplan AP 2010; Suffritti C et al. 2014: Zuraw BL & Christiansen SC 2016)。HAE 是一种罕见的危及生命的遗传性水肿疾病，其特征是皮肤或胃肠道或上呼吸道的黏膜反复出现局部水肿。由缓激肽引起的血管性水肿通常与 SERPING1 (C1-INH) 缺乏有关。因此，SERPING1 (C1-INH) 的主要作用是防止血管通透性的过度形成。较少情况下，HAE 发生在 SERPING1 活性正常的个体中，与其他蛋白质（包括 FXII、纤溶原和血管内皮生长因子）的突变有关 (Magerl M et al. 2017; Zuraw BL 2018; Ivanov I et al. 2019)。HAE 患者对 SERPING1 缺乏是杂合子。因此，该疾病具有常染色体显性遗传，可能源于 SERPING1 的一个等位基因的表达缺失（类型 1 HAE）或 SERPING1 蛋白的非功能性表达（类型 2 HAE）。然而，这一分类已被观察到中间型 HAE 类型的观察所挑战，这些类型可以在血液中检测到少量功能缺陷的 SERPING1 时出现 (Eldering E et al. 1995; Verpy E et al. 1995; Madsen DE et al. 2014)。