Dopamine Neurotransmitter Release Cycle

粒细胞（此处称为粒细胞）具有多叶状核和含有抗病原体蛋白的细胞质颗粒（综述 Cowland 和 Borregaard 2016, Yin 和 Heit 2018）。粒细胞包括嗜酸性粒细胞、基细胞、肥大细胞和粒细胞，它们最终都来源于骨髓造血干细胞（HSCs），这是一种自我更新的干细胞群体，位于骨髓中。一部分 HSCs 退出自我更新增殖并分化为多能祖细胞（MPPs）。MPPs 然后分化为共同髓系祖细胞（CMPs）以及红细胞系。CMPs 进一步分化为粒细胞 - 单核细胞祖细胞（GMPs），然后可以分化为单核细胞或任何类型的粒细胞（综述 Fiedler 和 Brunner 2012）。粒细胞是外周血液中数量最多的白细胞。对于早期粒细胞分化，CEBPA、SPI1（PU.1）、RAR、CBF 和 MYB 转录因子是必需的。CEBPE、SPI1、SP1、CDP 和 HOXA10 转录因子启动终末中性粒细胞分化。最初，RUNX1 激活 SPI1（PU.1），这被认为是形成 MPPs 和 CMPs 的关键转录因子（综述 Friedman 2007, Fiedler 和 Brunner 2012）。SPI1 反过来激活 CEBPA 的表达，这是粒细胞分化不可或缺的转录因子，特别是在从 CMP 到 GMP 的过渡中（从小鼠同源物推断 Wilson 等 2010, Guo 等 2012, Guo 等 2014, Cooper 等 2015）。CEBPA 反过来激活几种粒细胞特征性的转录因子和受体，包括 CEBPA（自调节）、CEBPE（Loke 等 2018，以及从小鼠同源物推断 Wang 和 Friedman 2002, Friedman 等 2003）、GFI1（从小鼠同源物推断 Lidonnici 等 2010）、KLF5（Federzoni 等 2014）、IL6R（从小鼠同源物推断 Zhang 等 1998）和 CSF3R（Smith 等 1996）。重要的是，CEBPA 二聚体抑制 MYC（c-Myc）的转录（Johansen 等 2001，以及从小鼠同源物推断 Slomiany 等 2000, Porse 等 2001）。CEBPA 结合 CDK2 和 CDK4（Wang 等 2001），这通过破坏它们与环素的结合来抑制它们的激酶活性，从而限制粒祖细胞的增殖，并促进粒细胞祖细胞在常规（稳态）粒细胞分化中的分化（综述 Friedman 2015）。转录因子 GFI1 通过 Ras 激活剂 RasGRP1 调节 G-CSF 信号和粒细胞发育（de la Luz Sierra 等 2010）。DNA 结合抑制剂（ID）蛋白 ID1 和 ID2 调节粒细胞分化和嗜酸性粒细胞产生，使得 ID1 诱导中性粒细胞发育并抑制嗜酸性粒细胞分化，而 ID2 诱导嗜酸性粒细胞和中性粒细胞发育（Buitenhuis 等 2005, Skokowa 等 2009）。主要感染激活应急粒细胞分化（综述 Manz 和 Boettcher 2014, Hirai 等 2015），在短时间内产生大量粒细胞。应急粒细胞分化由细胞因子激活，包括 CSF2（GM-CSF）和特别重要的是 CSF3（G-CSF，综述 Panopoulos 和 Watowich 2008, Liongue 等 2009），它们分别结合受体 CSF2R 和 CSF3R，导致 CEBPB 的表达，这干扰 CEBPA 对 MYC 的抑制（从小鼠同源物推断 Zhang 等 2010），并且比 CEBPA 抑制 MYC 的程度低（Hirai 等 2006），导致粒细胞祖细胞在最终分化前增殖。应急和稳态粒细胞分化都由 CEBPA（稳态）或 CEBPB（应急）蛋白与 NAD+-依赖性去乙酰化酶 SIRT1 和 SIRT2 的直接相互作用调节（Skokowa 等 2009）。G-CSF 诱导 NAD+ 生成酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT，或 PBEF），后者激活丝氨酸/苏氨酸脱乙酰酶（Skokowa 等 2009）。GADD45A 和 GADD45B 蛋白质对于应激诱导的粒细胞分化和粒细胞趋化是必需的，通过激活 p38 激酶（Gupta 等 2006, Salerno 等 2012）。SHP2 对于 CSF3（G-CSF）或其他细胞因子诱导的 CEBPA 表达和粒细胞分化是必需的，独立于 SHP2 介导的 ERK 激活（Zhang 等 2011）。中性粒细胞颗粒蛋白（例如 ELANE、MPO、AZU1、DEFA4）的转录由 CEBPE 和 SPI1（PU.1）转录因子调节（Gombart 等 2003, Nakajima 等 2006）。RUNX1 和 LEF1 也通过结合其启动子调节 ELANE（ELA2）mRNA 表达（Li 等 2003）。