Synthesis of epoxy (EET) and dihydroxyeicosatrienoic acids (DHET)

PAKs（p21-激活蛋白激酶）是一类主要参与细胞骨架重排的丝氨酸/苏氨酸激酶。所有 PAKs 在羧基末端共享一个保守的催化结构域，在氨基末端共享一个高度保守的 motif，称为 p21 结合结构域（PBD）或 Cdc42/Rac 相互作用结合结构域（CRIB 结构域）。哺乳动物中有六种 PAKs，可分为两类：I 类（或传统）PAKs（PAK1-3）和 II 类 PAKs（PAK4-6）。传统 PAKs 是细胞骨架动力学和细胞运动的重要调节因子，还涉及通过 MAPK 级联、死亡和生存信号传导以及细胞周期进展（Chan and Manser 2012）。PAK1、PAK2 和 PAK3 是 RAC1 和 CDC42 GTPases 的直接效应分子。RAC1 和 CDC42 结合到 CRIB 结构域。这种结合诱导构象变化，破坏无活性的 PAK 同源二聚体，并解除催化羧基末端结构域的自抑制作用（Manser et al. 1994, Manser et al. 1995, Zhang et al. 1998, Lei et al. 2000, Parrini et al. 2002；综述 Daniels and Bokoch 1999, Szczepanowska 2009）。PAKs 催化结构域中一个保守的丝氨酸残基的自磷酸化（PAK1 的 T423、PAK2 的 T402 和 PAK3 的 T436）是 PAK1、PAK2 和 PAK3 激酶活性的必要条件。PAK1 丝氨酸残基 S144、PAK2 丝氨酸残基 S141 和 PAK3 丝氨酸残基 S154 的自磷酸化破坏 PAKs 与 RAC1 或 CDC42 的结合并增强激酶活性（Lei et al. 2000, Chong et al. 2001, Parrini et al. 2002, Jung and Traugh 2005, Wang et al. 2011）。LIMK1 是 PAK1 的一个下游靶标，通过 PAK1 介导的磷酸化其激活环中的丝氨酸残基 T508 而被激活（Edwards et al. 1999）。进一步靶标包括肌球蛋白调节轻链（MRLC）、肌球蛋白轻链激酶（MLCK）、纤连蛋白、cortactin、p41Arc（Arp2/3 复合物的亚基）、肌钙蛋白、paxillin 和 RhoGDI 等（Szczepanowska 2009）。II 类 PAKs 也具有 CRIB 结构域，但缺乏定义自抑制结构域和富含脯氨酸的区域。它们不需要 GTPases 即可进行激酶活性，但与 RAC 或 CDC42 的相互作用影响其亚细胞定位。这里仅注释传统 PAKs。