FBXW7 在癌症和 NOTCH1 信号传导中的功能丧失
中文名称
通路描述
在 T 细胞急性淋巴细胞白血病中发现的 FBXW7 功能丧失突变主要是占优势的负性错义突变，靶向 FBXW7 的 WD 重复结构域中高度保守的三个精氨酸残基（Thompson 等人 2007 年、O'Neil 等人 2007 年）。这三个精氨酸残基是 FBXW7 底物结合口袋的一部分，每个都与磷酸化丝氨酸残基在保守的底物磷酸降解结构域中接触（Orlicky 等人 2003 年）。具体来说，FBXW7 在与 CDK8 磷酸化 PEST 结构域后与 NOTCH1 的 PEST 结构域相互作用（Fryer 等人 2004）。因此，FBXW7 突变体无法结合并促进 NOTCH1 细胞内结构域（NICD1）的泛素化和降解，导致 NICD1 转录活性延长（Thompson 等人 2007 年、O'Neil 等人 2007 年）。
英文描述
Loss of Function of FBXW7 in Cancer and NOTCH1 Signaling Loss of function mutations found in FBXW7 in T-cell acute lymphoblastic leukemia are predominantly dominant negative missense mutations that target one of the three highly conserved arginine residues in the WD repeats of FBXW7 (Thompson et al. 2007, O'Neil et al. 2007). These three arginine residues are part of the FBXW7 substrate binding pocket and each one of them contacts the phosphorylated threonine residue in the conserved substrate phosphodegron region (Orlicky et al. 2003). Specifically, FBXW7 interacts with the PEST domain of NOTCH1 upon phosphorylation of the PEST domain by CDK8 (Fryer et al. 2004). FBXW7 mutants are therefore unable to bind and promote ubiquitination of the NOTCH1 intracellular domain (NICD1), leading to prolonged NICD1 transcriptional activity (Thompson et al. 2007, O'Neil et al. 2007).
所含基因
3 个基因