POU5F1 (OCT4), SOX2, NANOG repress genes related to differentiation

细胞内活性氧（ROS）浓度增加引起的氧化应激可导致细胞衰老，这可能是由致癌RAS（Moiseeva et al. 2009）诱导的线粒体功能障碍或独立于致癌信号传导所致。长期暴露于干扰素-β（IFNB, IFN-beta）也会导致ROS增加（Moiseeva et al. 2006）。ROS氧化硫代黄素（TXN），导致TXN从MAP3K5（ASK1）的N端解离，使MAP3K5成为催化活性形式（Saitoh et al. 1998）。ROS还通过未知机制刺激Ste20家族激酶MINK1（MINK）和TNIK的表达，MINK1和TNIK正调节MAP3K5的激活（Nicke et al. 2005）。MAP3K5磷酸化并激活MAP2K3（MKK3）和MAP2K6（MKK6）（Ichijo et al. 1997, Takekawa et al. 2005），这些作为p38 MAPK激酶，以及MAP2K4（SEK1）（Ichijo et al. 1997, Matsuura et al. 2002），与MAP2K7（MKK7）一起作为JNK激酶。MKK3和MKK6磷酸化并激活p38 MAPKα（MAPK14）和β（MAPK11）（Raingeaud et al. 1996），使p38 MAPKs磷酸化并激活MAPKAPK2（MK2）和MAPKAPK3（MK3）（Ben-Levy et al. 1995, Clifton et al. 1996, McLaughlin et al. 1996, Sithanandam et al. 1996, Meng et al. 2002, Lukas et al. 2004, White et al. 2007），以及MAPKAPK5（PRAK）（New et al. 1998和2003, Sun et al. 2007）。JNK（MAPK8, MAPK9和MAPK10）的磷酸化由MAP3K5激活的MAP2K4（Deacon和Blank 1997, Fleming et al. 2000）允许JNK迁移到细胞核（Mizukami et al. 1997），在那里它们磷酸化JUN。磷酸化的JUN与由ERK1或ERK2磷酸化的FOS结合，后者是RAS激活的下游产物（Okazaki和Sagata 1995, Murphy et al. 2002），形成激活的蛋白1（AP-1）复合物（FOS:JUN异二聚体）（Glover和Harrison 1995, Ainbinder et al. 1997）。p38 MAPKs和JNK下游的MAP3K5（ASK1）激活最终汇聚于CDKN2A位点的转录调控。在分裂细胞中，与CDKN2A位点结合的核小体被Polycomb抑制复合物2（PRC2）在组蛋白H3赖氨酸28上三甲基化（HIST1H3A），形成H3K27Me3（Me3K-28-HIST1H3A）标记（Bracken et al. 2007, Kotake et al. 2007）。Polycomb复合物2的组分（Kuzmichev et al. 2002）- EZH2, EED和SUZ12 - 以及因此形成PRC2的表达在生长细胞中由E2F1, E2F2和E2F3正调节（Weinmann et al. 2001, Bracken et al. 2003）。H3K27Me3标记是Polycomb抑制复合物1（PRC1）的 docking site，该复合物包含BMI1（PCGF4），因此命名为PRC1.4，导致从CDKN2A位点抑制p16INK4A和p14ARF的转录（Voncken et al. 2005, Dietrich et al. 2007, Agherbi et al. 2009, Gao et al. 2012）。MAPKAPK2和MAPKAPK3，作为MAP3K5-p38 MAPK级联下游激活，磷酸化PRC1.4复合物的BMI1，导致PRC1.4复合物从CDKN2A位点解离，并上调p14ARF转录（Voncken et al. 2005）。由MAP3K5-JNK信号以及RAS信号形成的AP-1转录因子结合KDM6B（JMJD3）基因的启动子并刺激KDM6B表达。KDM6B是一种组蛋白去甲基化酶，去除H3K27Me3标记，即去甲基化HIST1H3A的赖氨酸K28，从而阻止PRC1.4与CDKN2A位点结合，允许p16INK4A的转录（Agger et al. 2009, Barradas et al. 2009, Lin et al. 2012）。p16INK4A抑制CDK4和CDK6介导的RB家族成员的磷酸化介导的失活，导致细胞周期停滞（Serrano et al. 1993）。p14ARF抑制TP53（p53）的MDM2介导的降解（Zhang et al. 1998），这也有助于在氧化应激细胞中的细胞周期停滞。此外，由MAP3K5-p38 MAPK信号下游激活的TP53磷酸化（PRAK），激活TP53并有助于细胞衰老（Sun et al. 2007）。