Regulation of innate immune responses to cytosolic DNA

脂肪生成是前脂肪细胞分化为脂肪细胞的过程。在此过程中，前脂肪细胞停止增殖，开始积累脂滴并发育为成熟脂肪细胞的形态和生化特征，包括激素反应性的脂生成和脂解程序。小鼠 3T3-L1 前脂肪细胞系由含促细胞因子（胰岛素/IGF1）、糖皮质激素（地塞米松）、cAMP诱导剂（IBMX）和胎血清的诱导混合液诱导分化是研究脂肪生成最深入的模型系统。此外，涉及脂肪生成几乎所有发育阶段的新型细胞模型也已可用。体内缺乏潜在脂肪生成因子的突变小鼠也被广泛研究。人类通路通常从在鼠中发现的通路推断，但现在正在从源自人脂肪祖细胞的细胞模型中验证。脂肪生成由转录因子级联调控。脂肪细胞分化早期可观察到的第一个事件是 CEBPB 和 CEBPD 转录因子的短暂增加表达，这发生在脂滴积累之前。然而，CEBPA 和 PPARG 的后续诱导对于形态、生化和功能脂肪细胞至关重要。单独过表达 CEBPB 可在成纤维细胞中诱导显著的脂肪细胞分化，而 CEBPD 的影响最小。CEBPB 在细胞内 cAMP（可能通过 pCREB）和血清促细胞因子（可能通过 Krox20）上调。CEBPD 在糖皮质激素上调。CEBP 上调的精确机制尚不完全清楚。CEBPB 和 CEBPD 直接结合 PPARG 基因的启动子并激活转录。CEBPB 和 CEBPD 也直接激活 EBF1 基因（和其他 EBFs）以及 KLF5。EBF1 和 KLF5 蛋白随后结合并激活 PPARG 启动子。其他激素如胰岛素影响 PPARG 表达和其他转录因子如 ADD1/SREBP1c 结合 PPARG 启动子。这是正在进行的研究领域。PPARG 基因转录产生 2 种变体。脂肪生成变体 2 的 mRNA 编码 N 端比广泛表达的变体 1 mRNA 多 30 个氨基酸。PPARG 编码一种核激素受体（无配体时保持在细胞核内），它与 Retinoid X Receptor Alpha (RXRA) 形成异二聚体。该异二聚体最初被鉴定为调节 aP2/FABP4 基因的复合物，命名为 ARF6。PPARG:RXRA 异二聚体结合一个由两个六核苷酸基序（DR1 基序）间隔 1 个核苷酸组成的识别序列。即使在配体（如脂肪酸）激活 PPARG 的情况下也是如此。在没有激活配体时，PPARG:RXRA 复合物招募转录抑制物如 SMRT/NCoR2、NCoR1 和 HDAC3。每个 PPARG 分子可以结合 2 个激活配体。尽管 PPARG 的内源性配体身份未知，外源性激活剂包括脂肪酸和噻唑烷二酮类抗糖尿病药物（综述于 Berger et al. 2005, Heikkinen et al. 2007, Lemberger et al. 1996）。体外 PPARG 最强大的激活剂是氧化不饱和脂肪酸衍生物。当激活配体结合时，PPARG 导致相邻因子的重排：SMRT/NCoR2 等共抑制因子丢失，而 TIF2、PRIP、CBP 和 p300 等共激活因子被招募。PPARG 也直接结合 TRAP220 亚基的 TRAP/Mediator 复合物，招募 RNA 聚合酶 II。因此，PPARG 激活配体的结合导致 PPARG 靶基因的转录。PPARG 的靶基因包括参与分化的基因（PGAR/HFARP、Perilipin、aP2/FABP4、CEBPA）、脂肪酸转运（LPL、FAT/CD36）、碳水化合物代谢（PEPCK-C、AQP7、GK、GLUT4）和能量稳态（LEPTIN 和 ADIPONECTIN）。在分化后的 10 天内，CEBPB 和 CEBPD 不再位于 PPARG 启动子处。相反，CEBPA 存在。EBF1 和 PPARG 结合 CEBPA 启动子并激活 CEBPA 的转录，CEBPA 是脂肪生成中的关键转录因子之一。目前的一个假设是维持 PPARG 表达和分化状态的自我强化循环：PPARG 激活 CEBPA，CEBPA 激活 PPARG。此外，EBF1（和其他 EBFs）激活 CEBPA，CEBPA 激活 EBF1，EBF1 激活 PPARG。