Enzymatic degradation of Dopamine by monoamine oxidase

人类谷氨酰胺结合蛋白（GBPs）是一类与动力蛋白相关的GTP酶，包含七个成员（GBP1至GBP7）。GBPs主要由II型干扰素-γ（IFN-γ）诱导，作为细胞自主免疫的关键效应分子，对抗多种胞内病原体，许多病原体位于病原体含泡中。例如，GBPs保护胞内细菌病原体，如李斯特菌、志贺菌、结核分枝杆菌和鼠伤寒沙门氏菌，以及原虫寄生虫，如弓形虫。感染时，GBPs被招募到病原体含泡表面或直接结合脂多糖（LPS）丰富的细菌膜表面，形成致密的蛋白外壳。其组装可破坏或重塑膜或促进CASP4介导的炎症细胞死亡。GBPs由N端大GTP酶结构域（LG）和延伸的螺旋结构域组成，可进一步分为中间结构域和C端GTP酶效应结构域（GED）。生物化学特征最明确的成员是GBP1。其C端CAAX基序由泛素转移酶（FNT）复合物催化泛素化（Nantais CA et al., 1996; Shydlovskyi S et al., 2017; Sistemich L et al., 2020）。GBP1催化的GTP水解至GMP分两步进行（GTP→GDP→GMP）于LG结构域内。GTP结合诱导GBP1在细胞质中二聚化，促进GTP水解为GDP。随后的膜招募与中间结构域相对于LG结构域的大规模重排有关，通过铰链区。此外，C端GED从中间结构域释放，允许泛素锚定插入膜中。这些构象变化驱动GBP1寡聚化，是其抗菌活性的先决条件。在后续步骤中，核苷酸重新定位在催化口袋内，相同的催化残基促进进一步的水解GDP为GMP。在GMP结合形式中，GBPs外壳被认为会解离。反应产物GMP可在特定细胞条件下进一步代谢为尿酸，作为NLRP3炎症小体的潜在触发物。一旦膜结合，GBP1招募额外的GBP成员，即GBP2、GBP3和GBP4，形成抗菌寡聚复合物。GBP2在其CAAX基序的第588位被泛醇二酰基化，与GBP1合作定位至细菌膜并组装GBPs抗菌外壳。这种多聚体GBPs外壳损害微生物膜完整性，并/或促进CASP4激活，促发非经典炎症小体组装。CASP4激活导致细胞焦亡死亡，并成熟和分泌炎症细胞因子白细胞介素-18（IL-18）和白细胞介素-β（IL-1β）。GBP1还通过覆盖细菌表面抑制志贺菌的肌动蛋白基运动，从而阻断IcsA介导的N-WASP招募和随后的肌动蛋白聚合（Kutsch M et al., 2021）。志贺菌通过分泌E3连接酶IpaH9.8来克服这种限制，该酶泛素化和降解GBPs。GBP1活性受PIM1介导的S156磷酸化调节，促进其与14-3-3σ结合，将GBP1滞留在细胞质中并阻止膜结合（Fisch D et al., 2023）。GTP结合可别构地破坏这种抑制性相互作用，允许GBP1恢复抗菌功能。除了抗菌活性外，GBPs还介导抗病毒反应，例如针对疱疹病毒、黄病毒和逆转录病毒。特别是，GBP1限制DNA病毒如卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）的核递送（Zou Z et al., 2017）。这可能是因为结合并捕获单体G-肌动蛋白，从而减少聚合能力肌动蛋白池，重塑肌动蛋白细胞骨架，并破坏肌动蛋白依赖性细胞内运输（Ostler N et al., 2014）。此外，GBP2和GBP5抑制多种 enveloped RNA病毒的感染性，包括人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）、寨卡病毒、麻疹病毒、甲型流感病毒和重症急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）（Braun E et al., 2019; Mesner D et al., 2023）。这两种蛋白质通过与宿主前蛋白转化酶纤溶酶原激活剂3（PCSK3）相互作用，结合其C端胞质尾部，抑制病毒包膜糖蛋白的蛋白水解切割，如HIV-1包膜糖蛋白gp160和SARS-CoV-2刺突糖蛋白（Braun E et al., 2019; Cui W et al., 2021）。这种抑制破坏糖蛋白成熟、细胞内运输和新生病毒颗粒的整合，从而降低病毒感染性。GBP2和GBP5也可通过独立于纤溶的机制改变病毒糖蛋白的运输和N-连接糖基化，从而限制病毒感染性（Krapp C et al., 2016; Cui W et al., 2021; Veler H et al., 2024; 综述由Sauter D & Kirchhoff F 2024）。