Trafficking of AMPA receptors

尾锚定（TA）蛋白具有位于蛋白 C 末端（'tail'）附近的疏水跨膜域（TMD）。根据 TMD 的性质，TA 蛋白可通过至少 4 种机制插入内质网（ER）膜：共翻译插入由信号识别颗粒（SRP）介导，后翻译插入由 ASNA1（TRC40）介导，后翻译插入由 SRP 介导，以及后翻译插入由 SRP 无关机制（SND）（Casson et al. 2017，综述 Borgese 和 Fasana 2011，Casson et al. 2016，Aviram et al. 2016，Chio et al. 2017）。关于哺乳动物系统中 ASNA1（TRC40）介导的插入机制的信息，很大程度上是从酵母 Saccharomyces cerevisiae 的同源物 Get3 中推断出来的。在 ASNA1 介导的翻译后插入之前，SGTA 在翻译后立即结合底物 TA 蛋白的跨膜域，随后 SGTA:TA 蛋白复合物通过 UBL4A 结合 BAG6 复合物（BAG6:GET4:UBL4A），并将 TA 蛋白转移到 ASNA1（Mariappan et al. 2010, Leznicki et al. 2011, Shao et al. 2017），该复合物同样通过 UBL4A 结合 BAG6 复合物。ASNA1:TA 蛋白复合物随后与位于 ER 膜中的 WRB:CAML（WRB:CAML）复合物结合，TA 蛋白通过涉及 ATP 和 WRB:CAML 复合物跨膜域插入酶活性的未表征机制插入 ER 膜（Vilardi et al. 2011, Vilardi et al. 2014, Vogl et al. 2016，并据酵母推断 Wang et al. 2014）。错误折叠的 TA 蛋白、过表达的 TA 蛋白以及错误定位在胞质中的膜蛋白结合 SGTA 但未能高效转移到 ASNA1，而是被 BAG6 保留，并招募 RNF126 进行泛素化，从而被蛋白酶体降解（Wang et al. 2011, Leznicki and High 2012, Xu et al. 2012, Rodrigo-Brenni et al. 2014, Wunderly et al. 2014, Shao et al. 2017，综述 Lee 和 Ye 2013，Casson et al. 2016，Krysztofinska et al. 2016，Guna 和 Hegde 2018）。