G alpha (i) signalling events

进入细胞核后，β-猫enin 通过与 TCF/LEF 转录因子相互作用被招募到 WNT 靶基因上。该家族包括 TCF7（也称为 TCF1）、TCF7L1（也称为 TCF3）、TCF7L2（也称为 TCF4）和 TCF7L3（也称为 LEF1），它们是含有 HMG 的转录因子，可结合靶基因启动子中的 WNT 响应元件（综述：Brantjes 等，2002）。在没有 WNT 信号时，TCF/LEF 蛋白招募 Groucho/TLE 抑制因子以抑制转录；在 WNT 刺激下，β-猫enin 可将 Groucho/TLE 从 TCF/LEF 蛋白上置换，从而启动转录激活（综述：Chen 和 Courey，2000）。尽管该模型被广泛接受，但 TCF/LEF 蛋白并非冗余，并以多种方式参与 WNT 靶基因表达（综述：Brantjes 等，2002；MacDonald 等，2009）。特别是，TCF7L1（TCF3）被认为比其他 TCF/LEF 家族成员具有更强的抑制功能。最近的一些研究在 Xenopus 和哺乳动物细胞中表明，WNT 和β-猫enin 依赖性磷酸化 TCF7L1（TCF3）促使其从靶基因启动子解离，并通过解除这种抑制活性使基因表达得以进行（Hikasa 等，2010；Hikasa 等，2011）。β-猫enin 在 WNT 启动子上的作用依赖于其作为招募其他蛋白质的支架的能力。β-猫enin 的结构由 12 个不完整的 ARM 重复（R1-12）组成，两侧分别有一个 N 端和 C 端延伸（NTD 和 CTD 分别），其中保守的螺旋 C 位于 R12 和 CTD 之间。核β-猫enin 通过 ARM 区 3-9 与 WNT 靶基因上的 TCF/LEF 相互作用（Graham 等，2000；Poy 等，2001；Xing 等，2008）。N 端和 C 端区域对于招募促进和抑制转录的因子至关重要，这些因子有助于 WNT 靶基因的表达（综述：Mosimann 等，2009；Valenta 等，2012）。N 端 ARM 区 1-4 招募 WNT 通路特异性激活因子 BCL9:PYGO，而 C 端区域（R11-CTD）与广泛的通用转录激活因子相互作用，这些因子参与染色质重塑和转录起始，包括 HATs 如 P300、CBP 和 TIP60，组蛋白甲基转移酶如 MLL1 和 2，SWI/SNF 因子 BRG1 和 ISWI，以及 PAF 复合物的组分（综述：Mosimann 等，2009；Valenta 等，2012）。尽管已识别出β-猫enin C 端区域的许多结合伙伴，但在许多情况下，这些相互作用的发生时机及其确切复合物组成仍未阐明。此外，由于许多相互作用伙伴似乎结合到β-猫enin 的重叠区域，它们不太可能同时结合。为了简化起见，相互作用被描绘为独立发生；更准确地说，它们很可能是循环地结合和脱离β-猫enin，以促进活跃的染色质结构（综述：Willert 和 Jones，2006；Valenta 等，2012）。