Biosynthesis of the N-glycan precursor (dolichol lipid-linked oligosaccharide, LLO) and transfer to a nascent protein

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）通过移除组蛋白上的乙酰基团来调节基因表达。它们分为金属依赖的 Rpd3/Hda1 经典 HDAC 家族和与 sirtuins 无关的类 sirtuins。人类 KDACs 分为四类：I 类包括 HDAC1、2、3 和 8；IIa 类包括 HDAC4、5、7 和 9；IIb 类包括 HDAC6 和 10；III 类是 sirtuins（SIRT1-7）；IV 类包含 HDAC11。III 类酶使用 NAD+ 辅因子进行去乙酰化，而其他类使用金属依赖机制催化组蛋白和非组蛋白蛋白侧链的乙酰基水解，产生 L-赖氨酸和乙酸。X 射线晶体结构显示四类人类 HDACs 具有保守的活性位点残基，表明具有共同的催化机制。它们需要单个过渡金属离子，通常作为 Zn2+ 酶在体外研究，但 HDAC8 在体内被 Fe2+ 取代时活性增加。与结构相关的酶 acetylpolyamine amidohydrolase (APAH) 对 Mn2+ 活性最高，其次是 Zn2+。HDACs 通常作为转录复合物的一部分，在基因启动子处招募，通过调节转录而不直接结合 DNA。除了 HDAC8 外，所有 I 类成员都可以是多蛋白复合物的催化亚基。HDAC1 和 HDAC2 相互作用形成多个亚基复合物的催化核心，包括 Sin3、NuRD 和 REST 复合物的核心抑制子。HDAC3 是 SMRT 复合物或核受体核心抑制子（NCoR）的一部分，参与代谢、炎症和昼夜节律等多种过程。IIa 类 HDACs 在核质之间穿梭，其核输出需要钙离子或其他刺激引起的磷酸化。它们似乎作为酶进化中被抑制，获得了哺乳动物去乙酰酶结构域活性位点酪氨酸残基的组氨酸取代（人类 H976）。相反，它们作为 MEF2 转录因子的转录核心抑制子发挥作用。组蛋白是大多数 HDACs 的主要底物，除了 HDAC6，它主要在细胞质中起作用，作用于 alpha-tublin。HDACs 还去乙酰化 p53、E2F1、RelA、YY1、TFIIE、BCL6 和 TFIIF 等蛋白质。HDACs 被结构多样的化合物 HDI（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）靶向，可诱导细胞分化、细胞周期停滞和转化细胞的凋亡。一些 HDIs 具有显著的抗肿瘤活性，至少两种已获批准为抗癌药物。本文描述的翻译后修饰坐标遵循 UniProt 标准做法，坐标指翻译后的蛋白质，未经进一步处理。组蛋白文献通常指去除起始甲硫氨酸后的蛋白质坐标。因此，在 Reactome 数据库和本文描述的翻译后残基坐标与文献相比经常为 +1。