Mitochondrial translation initiation

非同源末端连接（NHEJ）通路是在 DNA 双链断裂（DSBs）诱导的 DNA 损伤反应中启动的，例如由电离辐射引起。MRN 复合物（MRE11A:RAD50:NBN）识别 DNA DSBs，导致 ATM 激活，并招募多种 DNA 损伤检查点和修复蛋白到 DNA DSB 位点（Lee and Paull 2005）。ATM 磷酸化的 MRN 复合物、MDC1 和 H2AFX 含核小体（γ-H2AX）作为支架，形成被称为电离辐射诱导聚集体（IRIF）的核聚集体（Gatei et al. 2000, Paull et al. 2000, Stewart et al. 2003, Stucki et al. 2005）。最终，BRCA1:BARD1 异二聚体和 TP53BP1（53BP1）被招募到 IRIF（Wang et al. 2007, Pei et al. 2011, Mallette et al. 2012），这对于 ATM 介导的 CHEK2 激活是必要的（Wang et al. 2002, Wilson et al. 2008）。在 G1 细胞中，TP53BP1 通过招募 RIF1 和 PAX1IP 促进 NHEJ，从而将 BRCA1:BARD1 及相关蛋白从 DNA DSB 位点置换开，并防止 DNA DSB 的切除，这是同源重组修复（HRR）所必需的（Escribano-Diaz et al. 2013, Zimmermann et al. 2013, Callen et al. 2013）。TP53BP1 还参与 ATM 介导的 DCLRE1C（ARTEMIS）磷酸化（Riballo et al. 2004, Wang et al. 2014）。Ku70:Ku80 异二聚体（也称为 Ku 复合物或 XRCC5:XRCC6）结合 DNA DSB 末端，与 MRN 复合物竞争，防止 MRN 介导的 DNA DSB 末端切除（Walker et al. 2001, Sun et al. 2012）。然后，DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs, PRKDC）的催化亚基被招募到 DNA 结合的 Ku 上形成 DNA-PK 全酶。两个 DNA-PK 复合物，一个在断裂处两侧，将 DNA DSB 末端拉近，形成突触复合物（Gottlieb 1993, Yoo and Dynan 2000）。DNA-PK 复合物招募 DCLRE1C（ARTEMIS）到 DNA DSB 末端（Ma et al. 2002）。PRKDC 介导的 DCLRE1C 磷酸化以及 PRKDC 自磷酸化使 DCLRE1C 能够修剪 DNA DSB 末端的 3'-和 5'-悬突，为连接做准备（Ma et al. 2002, Ma et al. 2005, Niewolik et al. 2006）。inositol 磷酸的结合可能还刺激 PRKDC 的催化活性（Hanakahi et al. 2000）。其他因素，如多核苷酸激酶（PNK）、TDP1 或 TDP2，可以移除 5'-和 3'端的不可连接受损核苷酸，将其转化为可连接底物（Inamdar et al. 2002, Gomez-Herreros et al. 2013）。DNA 连接酶 4（LIG4）与 XRCC4（XRCC4:LIG4）复合物被招募到可连接的 DNA DSB 末端，与 XLF（NHEJ1）同源二聚体、DNA 聚合酶 μ（POLM）和/或 λ（POLL）一起（McElhinny et al. 2000, Hsu et al. 2002, Malu et al. 2002, Ahnesorg et al. 2006, Mahajan et al. 2002, Lee et al. 2004, Fan and Wu 2004）。在 POLL 和/或 POLM 填充 1-或 2 个核苷酸长的单链缺口后，XRCC4:LIG4 执行断裂 DNA 链的连接，从而完成 NHEJ。NHEJ1 同源二聚体的存在促进连接步骤，特别是在错配 DSB 末端（Tsai et al. 2007）。根据 DNA DSBs 中存在的其他 DNA 损伤类型，NHEJ 可能导致无错误产物、产生带有微缺失和/或错配碱基的 dsDNA，或导致易位（综述由 Povrik et al. 2012）。