TRAF3 deficiency - HSE

肿瘤进展位点 -2 (TPL2，也称为 COT 和 MAP3K8) 作为多种应激响应信号通路中的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 激酶激酶 (MAP3K) 发挥作用。MAP3K8 (TPL2) 介导对 MAP2K (MEK1/2) 的磷酸化，后者进而磷酸化 MAPK (ERK1/2) (Gantke T 等，2011)。在没有细胞外信号的情况下，胞质 MAP3K8 (TPL2) 与 ABIN2 (TNIP2) 和 NFkB p105 (NFKB1) 形成复合物而处于无活性状态 (Beinke S 等，2003; Waterfield MR 等，2003; Lang V 等，2004)。这种相互作用稳定了 MAP3K8 (TPL2)，但也阻止了 MAP3K8 和 NFkB 激活下游信号通路，通过抑制 MAP3K8 的激酶活性和 NFkB 前体蛋白 p105 的蛋白酶解来实现。当 MAP3K8 受到各种刺激 (如 LPS、TNF-alpha 和 IL-1 beta) 激活时，IKBKB 在 NFkB p105 (NFKB1) 的 Ser927 和 Ser932 位点磷酸化，触发 p105 蛋白酶体降解并释放 MAP3K8 (Beinke S 等，2003, 2004; Roget K 等，2012)。同时，MAP3K8 通过自磷酸化和/或跨磷酸化被激活 (Gantke T 等. 2011; Yang HT 等. 2012)。释放的活性 MAP3K8 磷酸化其底物 MAP2Ks。然而，游离的 MAP3K8 也不稳定，并被蛋白酶体介导降解，从而限制 MAP3K8 (TPL2) 及其下游信号通路的持续激活 (Waterfield MR 等. 2003; Cho J 等，2005)。此外，部分降解的 NFkB p105 (NFKB1) 可二聚化为 p50，调节靶基因的转录。MAP3K8 活性被认为调节控制生长、分化和炎症的转录因子的动力学。使用选择性抑制剂 (如 C8-氯萘吡啶 -3-碳腈) 抑制 MAP3K8 激酶活性，导致 LPS 和 IL-1beta 诱导的原代人类单核细胞和人类血液中 TNF-alpha 产生显著减少 (Hall JP 等，2007)。类似结果已在小鼠 LPS 刺激的 RAW264.7 细胞中报道 (Hirata K 等，2010)。此外，来自 Map3k8 敲除小鼠的 LPS 刺激巨噬细胞分泌的促炎细胞因子 TNF-alpha、Cox2、Pge2 和 CXCL1 水平较低 (Dumitru CD 等，2000; Eliopoulos AG 等，2002)。骨髓来源树突状细胞 (BMDCs) 和来自 Map3k8 敲除小鼠的巨噬细胞对 LPS、poly IC 和 LPS/MDP 的 IL-1beta 反应显著降低 (Mielke 等，2009)。然而，一些其他研究似乎与此相反，Map3k8 缺失在 LPS 刺激巨噬细胞中与 NOS2 表达增加相关 (López-Peláez 等，2011)。同样，在 Map3k8-/- 巨噬细胞中，与 IL-1R 相关激酶 (IRAK) 家族竞争 IL-1R 的 IRAK-M 表达降低，而 TNF 和 IL6 水平升高 (Zacharioudaki 等，2009)。此外，在 TPA 处理的 Map3k8-/- 小鼠皮肤中观察到显著更高的炎症水平 (DeCicco-Skinner K. 等，2011)。此外，MAP3K8 活性与 NFkB 炎症通路相关。在 Map3k8-/- 小鼠角质形成细胞中观察到高水平活性 p65 NFkB，TPA 处理后在 15-30 分钟内显著增加。同样，在 Map3k8 缺陷的 BMDC 中，与野生型对照相比，基线及 LPS 刺激后均观察到活性 p65 NFkB 增加 (Mielke 等，2009)。数据表明，Map3k8 缺陷小鼠胚胎成纤维细胞和具有激酶结构域缺陷蛋白的人类 Jurkat T 细胞在施加特定刺激时 NFkB 激活减少 (Lin 等，1999; Das S 等，2005)。因此，MAP3K8 是促炎还是抗炎作用可能取决于细胞或组织类型以及刺激 (LPS vs. TPA 等) (Mielke 等，2009; DeCicco-Skinner K. 等，2012)。