嗅觉信号通路
中文名称
通路描述
哺乳动物的嗅觉受体（OR，也称为嗅觉受体基因）由 Linda Buck 和 Richard Axel 在老鼠中发现，他们预测嗅觉分子将由选择性表达于嗅上皮的大群 G 蛋白偶联受体（GPCRs）检测。这一预测基于之前关于嗅觉神经元在受到气味刺激时 cAMP 水平增加的生物化学证据。这些预测被证明是准确的，Buck 和 Axel 因此获得了诺贝尔奖（详见 Keller & Vosshall 2008）。后续在老鼠和其他脊椎动物中的研究证实，OR 基因由一个非常庞大的 G 蛋白偶联受体家族组成，这些受体在嗅上皮中选择性表达。虽然某些 OR 也在一个或多个其他组织中选择性表达，但它们在嗅上皮中的表达通常表明其在介导嗅觉方面的功能，即通过嗅觉特异性异三聚体 G 蛋白与气味配体结合进行细胞内嗅觉信号传导。OR 的配体多种多样，从化学物质到肽类。在老鼠和其他哺乳动物系统中，OR 蛋白的细胞内信号传导已知是通过与嗅觉特异性异三聚体 G 蛋白直接相互作用来介导的，该 G 蛋白含有嗅觉特异性 G alpha 蛋白：G alpha S OLPH（也称为"GNAL"）。在老鼠等模式遗传系统中，许多候选 OR 基因已被实验证明在嗅觉信号传导中起作用（详见 Keller & Vosshall 2008）。对于人类 OR 基因，实验分析相对有限，尽管一些特定的 OR 基因，如 OR7D4 和 OR11H7P，已被确认为在人类中对特定化学物质气味产生嗅觉反应和信号传导（Keller et al. 2007, Abbafy 2007）。老鼠和其他啮齿类动物被认为拥有约 1000 个功能性的 OR 基因，以及许多额外的假基因。基于序列相似性，人类有 960 个 OR 基因，但其中约一半是假基因（Keller 2008）。在老鼠中，所有嗅觉信号传导都需要 G-alpha-S（OLF）；已证明 G-OLF 敲除会导致缺乏嗅觉反应（Belluscio 1998）。通过序列相似性鉴定的人类真实 OR 基因（非功能阻断突变），如果表达于嗅上皮，预期将与含有 G alpha S OLF 的 G 蛋白三聚体相互作用。在 960 个人类 OR 基因和假基因中，有实验证据表明有超过 430 个在人类嗅上皮中表达，包括 80 个表达的 OR 假基因（Zhang 2007）。当在模式细胞系统中表达时，哺乳动物嗅觉受体（ORs）通常保留在内质网（ER）并被蛋白酶体降解（McClintock et al. 1997）。使用秀丽隐杆线虫的研究表明，OR 运输到嗅神经毛须需要 OR 与跨膜蛋白 ODR4 的表达和结合（Dwyer et al. 1998）。与 ODR4 共转染大鼠 ORs 增强了 ORs 在细胞表面的运输和表达（Gimelbrant et al. 2001）。这些研究表明，嗅觉神经元可能具有促进 ORs 在细胞表面表达的分子机器。已鉴定出两个潜在辅助蛋白家族参与 ORs 运输到细胞膜（Saito et al. 2004）。受体转运蛋白 1 和 2（RTP1, RTP2）强烈诱导几种 ORs 在细胞表面的表达。受体表达增强蛋白 1（REEP1）以较小程度促进了细胞表面表达。这些蛋白特异性地在嗅觉神经元中表达，在睾丸中不表达，其中一小部分 ORs 表达（Parmentier et al. 1992, Spehr et al. 2003）。RTP 和 REEP 家族的其他成员在广泛分布。RTP3 和 RTP4 已被证明促进苦味受体 TAS2Rs 的细胞表面表达（Behrens et al. 2006）。REEP1 和 REEP5（也称为 DP1）参与通过微管纤维与 ER 连接来塑造 ER（Park et al. 2010, Voeltz et al. 2006）。最近的一项研究探讨了 REEP 在 Alpha2A-和 Alpha2C-肾上腺素受体运输中的作用，发现 REEP1-2 和 6 通过增加 ER 载体的容量来增强 Alpha2C 的细胞表面表达，但不增强 Alpha2A，从而允许更多的受体到达细胞表面（Bjork et al. 2013）。与 RTP1 不同，REEP1-2 和 6 仅在 ER 中存在，不运输到细胞膜，并通过与 Alpha2C 的 C 端相互作用与最小/非糖基化形式的 Alpha2C 相互作用（Saito et al. 2004, Bjork et al. 2013）。REEPs 可能作为 ER 的一般调节因子发挥作用，而不是特异性地与 GPCRs 相互作用。REEP2 与膜结合的丧失导致遗传性痉挛性截瘫（Esteves et al. 2014）。嗅觉受体（ORs，也称为嗅觉受体）位于嗅上皮中嗅觉感觉神经元的细胞膜上。每个成熟神经元仅表达一个 OR 基因（详见 Nagai et al. 2016），每个 OR 结合一种特定的挥发性化学物质或一组挥发性化学物质，称为气味分子。气味分子与 OR 结合（Mainland et al. 2015）导致受体构象变化，激活与关联的异三聚体 G 蛋白复合物 Golf, GNAL 中的 G alpha 亚基（Golf, GNAL），使其交换 GDP 为 GTP（从老鼠同源基因推断，Jones et al. 1990）。GNAL:GTP 和 Gbeta:Ggamma 亚基复合物（GNB1:GNG13）从嗅觉受体和 GNAL:GTP 解离，GNAL:GTP 然后结合并激活腺苷酸环化酶 3（ADCY3）（从大鼠同源基因推断，Bakalyar and Reed 1990，综述 Boccaccio et al. 2021）。由 ADCY3 产生的环磷酸腺苷（cAMP）结合并打开由 CNGA2、CNGA4 和 CNGB 亚型 1b 组成的嗅觉环核苷酸门控通道（CNG 通道）（从大鼠同源基因推断，Liman and Buck 1994）。CNG 通道将钠和钙阳离子从细胞外区域转运到细胞质。由此产生的细胞内钙离子与 ANO2 结合，增加 ANO2 从细胞质到细胞外区域的氯离子转运（从老鼠同源基因推断，Pifferi et al. 2009, Stephan et al. 2009）。跨细胞膜的离子转运导致神经元去极化，产生受体电位和动作电位，该信号被传递到大脑的嗅球。
英文描述
IRAK4 deficiency (TLR5) Toll like receptor 5 (TLR5) specifically recognizes bacterial infection through binding of flagellin from pathogenic bacteria. Upon ligand binding, TLR5 dimers recruit MyD88 through their TIR domains. Then, MyD88 oligomerizes via its death domain (DD) and TIR domain and interacts with the interleukin-1 receptor-associated kinases (IRAKs) to form the Myddosome complex (MyD88:IRAK4:IRAK1/2) (Motshwene PG et al. 2009; Lin SC et al. 2010). The Myddosome complex transmits the signal leading to activation of transcription factors such as nuclear factor-kappaB (NFkB) and activator protein 1 (AP1). Studies have identified patients with autosomal recessive (AR) form of IRAK4 deficiency, a health condition with clinical manifestation in infancy or early childhood, that predisposes affected patients to recurrent pyogenic bacterial infection (e.g., Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus) (Picard C et al. 2003; Ku CL et al. 2007; Picard C et al. 2010; Picard C et al. 2011). Leukocytes derived from IRAK4-deficient patients display a lack of production of inflammatory cytokines such as TNF alpha, IL-6 and IL-1beta or a lack of CD62 ligand (CD62L) shedding from granulocytes following activation with flagellin, the TLR5 agonist (Picard C et al. 2003; McDonald DR et al. 2006; Ku CL et al. 2007). Patients with AR IRAK4 deficiency were found to bear homozygous or compound heterozygous mutations in the IRAK4 gene (Picard C et al. 2003; Ku CL et al. 2007; McDonald DR et al. 2006). Here we describe selective mutations, that have been functionally characterized. Cell-based assays as well as in vitro protein-interaction analyses with IRAK4 variants showed that the loss-of-function of defective IRAK4 can be caused by either an abolished protein production as a result of nonsense mutations (e.g.,Q293* and E402*) or an impaired interaction with MyD88 due to missense mutations (e.g., R12C) (Ku CL et al. 2007; Yamamoto T et al. 2014).IRAK4 mediates immune responses downstream of all TLRs except for TLR3. Besides defective TLR5 signaling, the Reactome module describes the impact of functional deficiency of IRAK4 on TLR2/4 signaling pathways. We did not include defective TLR7, TLR8 and TLR9 signaling events, which are stimulated by nucleic acids upon viral infections, although studies using patients-derived blood cells have showed abolished cytokines production by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and lack of CD62 ligand (CD62L) shedding from granulocytes in response to TLR7-9 agonists, i.e.,3M-13 (TLR7), 3M-2 (TLR8), R848 (TLR7 and 8) and CpG (TLR9) (McDonald DR et al. 2006; von Bernuth H et al. 2006; Ku CL et al. 2007). In addition to TLR-NFkB signaling axis the endosomic TLR7-9 activate IFN-alpha/beta and IFN-gamma responses, which have been also impaired in IRAK4-deficient PBMC (Yang K et al. 2005). However, IFN-alpha/beta and IFN-gamma production in response to 9 of 11 viruses tested was normal or weakly affected in IRAK-4-deficient blood cells, suggesting that IRAK-4-deficient patients may control viral infections by TLR7-9-independent production of IFNs (Yang K et al. 2005). So it is not yet possible to annotate a definitive molecular pathway between IRAK-4 deficiency and changes in TLR7-9 signaling.
所含基因
3 个基因