VxPx cargo-targeting to cilium

血小板对暴露胶原的粘附是形成血小板栓子的第一步。循环血小板被暴露的胶原和 von Willebrand 因子（VWF）捕获并随后激活。关于哪种胶原负责粘附和激活尚不完全清楚；I 型和 III 型胶原在血管内皮中丰富，但其他类型，包括 IV 型，也存在（Farndale RW 2006）。血小板上表达多种胶原结合蛋白，包括整合素 alpha2 beta1（α2β1 或 ITGA2:ITGB1）、GPVI 和 GPIV。ITGA2:ITGB1，在白细胞上称为 VLA-2，是血小板的主要胶原受体（Kunicki TJ 等，1988）。ITGA2:ITGB1（α2β1）需要 Mg2+ 才能与胶原结合。ITGA2:ITGB1（α2β1）的激活受整合素 alphaIIb beta3（αIIbβ3 或 ITGA2B:ITGB3）的激活调节，后者作为血小板的纤维蛋白原和 VWF 受体（van de Walle GR 等，2007）。ITGA2 亚基的 I 域结合具有序列 Gly-Phe-Hyp-Gly-Glu-Arg（Emsley J 等，2000）的胶原基序。胶原与 ITGA2:ITGB1（α2β1）的结合产生细胞内信号，促进血小板激活。这些相互作用促进了低亲和力胶原受体 GPVI（Tsuji M 等，1997）的募集，该受体是胶原诱导血小板激活的关键受体。GPVI 受体是 GPVI 蛋白与 Fc epsilon R1 gamma（FceRI gamma）二聚体的复合物。Src 家族激酶 Fyn 和 Lyn 在血小板的 GPVI:FceRIgamma 复合物中持续结合，并通过磷酸化 FceRI gamma 上的免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）启动血小板激活，进而激活酪氨酸激酶 Syk。Syk 下游的一系列适配器分子和效应子导致血小板激活。VWF 在血浆中以多聚体形式循环，感知血液中的流体剪切力（Reininger AJ 2008; Mojzisch A & Brehm MA 2021）。在血管损伤时，循环 VWF 与暴露的基底膜胶原结合，该胶原在流动血液中被暴露（Bergmeier W & Hynes RO 2012; Colace TV & Diamond SL 2013）。与胶原结合后，VWF 锚定在受损表面。剪切力诱导机械敏感 VWF 发生构象变化，导致结合 VWF 拉伸和展开（Li F 等，2004; Schneider SW 等，2007; Fu H 等，2017）。VWF 展开使 A1 域暴露，允许其与血小板表面 GPIbα（由 GP1BA 编码）结合，后者是血小板表面 GPIb:IX:V 复合物的亚基（Dumas JJ 等，2004; Ju L 等，2013）。当 VWF 同时与暴露的胶原和血小板相互作用时，实现剪切诱导的聚集，从而启动血小板对血管损伤部位的粘附。VWF 与 GPIb 的相互作用受剪切力调节；剪切应力的增加会导致 VWF 对 GPIb 的亲和力相应增加。