RHO GTPases Activate ROCKs

对广泛真核生物系统中基因转录调控的详细研究揭示了细胞或组织特异性调控差异基因转录的一般原则和机制。在真核生物中，参与基因转录的三种主要 DNA 聚合酶中，Pol II 通常负责编码蛋白质的基因。核心启动子：Pol II 调控的基因通常具有核心启动子，其中 Pol II 和各种通用因子结合到特定的 DNA 基序上，包括 TATA 框（由 TBP 结合）、启动子元件（INR）以及下游启动子元件（DPE）。核心启动子结合因子通常是普遍表达的，尽管存在例外。近端启动子：在核心启动子上游（5'侧），Pol II 靶基因通常具有近端启动子区域，跨度可达 500 至 1000 个碱基对。该区域包含特定转录激活因子（TA）和转录抑制因子（TR）蛋白的 DNA 结合位点。这些 TA 和 TR 因子通常是细胞或组织特异表达的，而非普遍表达的，因此它们在近端启动子区域的存在程序了靶基因的细胞或组织特异性表达，可能与位于远端增强子区域的 TA 和 TR 复合物结合有关。远端增强子：许多或大多数 Pol II 调控的真核生物基因具有一个或多个远端增强子区域，这些区域对于基因的适当调控至关重要，通常以细胞或组织特异性模式存在。与近端启动子区域类似，每个远端增强子区域通常包含特定 TA 和/或 TR DNA 结合因子的结合位点簇，而不仅仅是单个位点。增强子具有以下三个定义特征：i. 它们可以位于靶基因启动子非常远的距离上，有时高达 100 Kb 或更多；ii. 它们可以是靶基因上游（5'侧）或下游（3'侧），甚至包括该基因的内含子中；iii. 它们可以在 DNA 中反向作用。转录调控的协同机制：近端启动子以及/或远端增强子中特定 TA 和 TR 结合位点的特定组合提供了“转录调控组合代码”，介导了靶基因的细胞或组织特异性表达。每个启动子或增强子区域介导特定表达模式中的表达。在某些情况下，每个增强子区域完全独立地发挥作用，因此整体表达模式是每个增强子模块表达模式的线性组合。Co-Activator 和 Co-Repressor 复合物：DNA 结合的 TA 和 TR 蛋白通常招募特定的 Co-Activator（Co-A）和 Co-Repressor（Co-R）复合物，分别用于调节靶基因转录。Co-A 和 Co-R 是多蛋白复合物，包含几个特定的蛋白成分。Co-A 复合物通常至少包含一个具有组蛋白乙酰转移酶（HAT）酶活性的蛋白成分，这有助于乙酰化组蛋白和其他染色质相关因子，从而增加靶基因的转录激活。相比之下，Co-R 复合物通常至少包含一个具有组蛋白去乙酰化酶（HDAC）酶活性的蛋白成分，这有助于去乙酰化组蛋白和其他染色质相关因子，从而增加靶基因的转录抑制。Adaptor（Mediator）复合物：除了组装在特定细胞特异性 TA 因子上的 Co-A 复合物外，还有至少两个在大多数细胞中常见的转录共激活复合物。其中一个是 Mediator 复合物，它作为“适配器”复合物，连接位于近端启动子（或远端增强子）中的细胞特异性 Co-A 复合物。人类 Mediator 复合物已被证明包含至少 19 种不同的蛋白成分。不同的 Co-A 蛋白组合也被发现是特定转录 Co-A 复合物的成分，例如 DRIP、TRAP 和 ARC 复合物。此外，在哺乳动物细胞中发现的这些转录共激活蛋白被认为是 Mediator（“适配器”）复合物蛋白的同源物或直系同源物。Mediator 蛋白最初由 Kornberg 等人发现，是与 DNA 聚合酶结合的复合物（Kelleher, 1990）。在高等生物中，适配器复合物连接基础转录因子（包括 Pol II）和结合在远端启动子区域或远端增强子区域内的组织特异性转录因子（TFs）上（图 1）。然而，许多 Mediator 同源物也可以在与特定转录因子结合的复合物中找到。现在，这些适配器/共激活蛋白的统一命名系统将它们标记为 Mediator 1 至 Mediator 31（Bourbon, 2004）。例如，DRIP205/TRAP220 蛋白现在被鉴定为 Mediator 1（基于与酵母 Mediator 1 的同源性）。