Phospholipase C-mediated cascade; FGFR4

IL-7主要由淋巴器官中的T区成纤维网状细胞产生，也表达于皮肤、肠道和肝脏等非造血基质细胞。它是淋巴细胞生存的关键因子，在T细胞发育中发挥关键的抗凋亡作用，并介导外周T细胞的维持与增殖。低剂量（1 ng/ml）促进生存及细胞周期（Kittipatarin et al. 2006, Swainson et al. 2007）。IL-7受体是由共同信号转导因子γ链（IL2RG, CD132, 或Gc）和IL-7受体α链（IL7R, IL7RA, CD127）组成的异二聚体复合物。两条链均属于第1型细胞因子家族。IL7R并非唯一使用IL7R的受体，TSLP也使用IL7R，而IL2RG则与IL2、IL4、IL9、IL15和IL21的受体共享。IL2RG包含一个跨膜区和240个氨基酸的胞外区，包含一个纤维连接蛋白III（FNIII）结构域，被认为参与受体复合物形成，并在大多数淋巴细胞上表达。人类IL2RG基因突变导致X连锁严重联合免疫缺陷症（X-SCID），表现为T细胞和自然杀伤（NK）细胞严重减少，但B细胞数量正常。此外，IL2RG敲除小鼠的B细胞数量也显著减少，表明在 mice 中IL2RG对B细胞发育更为关键。患有IL7R突变导致的严重联合免疫缺陷症（SCID）表型或IL7R部分缺陷的患者（Roifman et al. 2000），其外周血T细胞显著减少，但外周血B细胞和NK细胞水平正常，类似于IL2RG突变表型，突显了IL7对T细胞淋巴发生的重要性。有观点认为IL7对小鼠B细胞发育至关重要，但近期研究表明IL7对成人骨髓中的人B细胞产生至关重要，且IL7诱导的 progenitor B细胞群扩增在人类B细胞产生后期阶段日益关键（Parrish et al. 2009）。IL-7已被证明诱导JAK1和JAK3的快速且剂量依赖性的酪氨酸磷酸化，并伴随STAT5a/b的酪氨酸磷酸化和DNA结合活性（Foxwell et al. 1995）。van der Plas等人（1996）显示IL7R直接诱导JAKs和STATs的激活。Jak1和Jak3敲除小鼠表现出严重的胸腺发育障碍，进一步支持了它们在IL-7信号传导中的重要性（Rodig et al. 1998, Nosaka et al. 1995）。STAT5在IL-7信号传导中的作用主要在鼠模型中研究。IL7RA胞质区酪氨酸449（Tyr449）对于体内T细胞发育、JAK/STAT5和PI3K/Akt途径的激活是必需的（Jiang et al. 2004, Pallard et al. 1999）。IL7R Y449F敲入小鼠的T细胞不激活STAT5（Osbourne et al. 2007），表明IL-7通过该关键酪氨酸残基调节STAT5活性。STAT5似乎增强多种细胞系在鼠模型中的增殖，但尚不清楚STAT5是否仅对生存信号起作用，或也诱导增殖活性（Kittipatarin & Khaled, 2007）。IL-7受体信号传导模型被认为类似于其他Gc家族细胞因子的模型，基于对IL2受体的详细研究，其中IL2RB持续结合JAK1，而JAK3与IL2RG链预先结合。将此模型扩展至IL-7，似乎遵循类似的步骤：IL7R持续结合JAK1，结合IL-7，形成的三聚体招募IL2RG:JAK3，使JAK1和JAK3靠近。IL7受体两条链的结合使受体链的胞质区域定向，使其附着的激酶（Janus和磷脂酰肌醇3-激酶）可以磷酸化胞质区域上的序列元素（Jiang et al. 2005）。JAKs的固有酶活性低，但在相互磷酸化后获得高活性，导致磷酸化关键Y449位点上的IL7R。该位点结合STAT5和其他信号适配器，它们随后被JAK1和/或JAK3磷酸化。磷酸化的STATs转位至细胞核，触发其靶基因的转录事件。PI3K/AKT途径在IL-7信号传导中的作用存在争议。它可能是一个T细胞生存途径，因为在许多细胞类型中，PI3K信号传导调节细胞周期进展、转录和代谢等功能。ERK/MAPK途径似乎不参与IL-7信号传导（Crawley et al. 1996）。尚不清楚IL-7如何影响细胞增殖。在没有IL-7或IL-3等增殖信号的情况下，依赖的淋巴细胞停滞在细胞周期的G0/G1相。要退出该相，细胞通常激活特定的G1 Cyclin依赖性激酶/ cyclins，并下调细胞周期抑制剂如Cdkn1b（p27kip1）。有间接证据表明，来自转化细胞系和胸腺细胞的IL-7刺激PI3K/AKT信号传导可能起一定作用，但并非通过观察原发性T细胞证实（Kittipatarin & Khaled, 2007）。IL-7撤除导致G1/S细胞周期停滞，并与Cdk2活性的丧失相关（Geiselhart et al. 2001），这两个事件均已知受Cdc25A的去磷酸化活性调节。在IL-7依赖的T细胞系及外周、原发性T细胞中，表达p38 MAPK抗性Cdc25A突变体足以维持数天无IL-7的细胞生存并促进细胞周期（Khaled et al. 2005）。Cdkn1b是CIP/KIP家族细胞周期抑制剂（CKIs）的成员，负调控G1/S转换。在IL-7依赖的T细胞中，Cdkn1b的表达足以在IL-7存在时引起G1停滞。IL-7撤除上调Cdkn1b并导致细胞停滞在G1，而Cdkn1b siRNA敲除则增强细胞周期进展。然而，将Cdkn1b缺陷淋巴细胞移植到IL-7缺陷小鼠中表明，Cdkn1b的丧失仅能部分补偿T细胞在淋巴减少环境中所需的IL-7信号，以诱导淋巴细胞的扩增（Li et al. 2006），因此尽管Cdkn1b可能通过影响Cdk2活性参与细胞周期的负调节，但其缺失不足以在淋巴减少条件下完全诱导细胞周期。