Defective ABCD4 causes MAHCJ

线粒体内未折叠蛋白激活线粒体未折叠蛋白反应 (mtUPR)，这是一种基因表达程序，增加线粒体内蛋白质折叠和降解的能力 (Zhao et al. 2002, Aldridge et al. 2007, 综述于 Cilleros-Holgado et al. 2023)。已阐明四个相互关联的通路以调节 mtUPR：由 HSPA1A,B (HSP70) 解离激活的 Heat Shock Factor 1 (HSF1) (Sutandy et al. 2023)，ATF5 向细胞核的增强转位 (Fiorese et al. 2016)，由磷酸化激活的雌激素受体 alpha (ESR1)，以及由去乙酰化激活的 FOXO3 (综述于 Kenny and Germain 2017, Munch 2018, Shpilka and Haynes 2018, Zhou et al. 2022)。mtUPR 似乎由线粒体前体蛋白和活性氧 (ROS) 在细胞质中的积累所启动 (Sutandy et al. 2023)。ROS 氧化 DNAJA1 上的半胱氨酸残基，导致 DNAJA1 从伴侣蛋白 HSPA1A,B (HSP70) 中置换出 HSF1。HSF1 随后转位至细胞核，三聚化并激活编码伴侣蛋白的基因表达 (Sutandy et al. 2023)。转录因子 ATF5 通常被导入线粒体，但在此处积累在细胞质中并转位至细胞核 (Fiorese et al. 2016)，在那里它与 HSF1 一起增加伴侣蛋白基因的表达 (Fiorese et al. 2016, Sutandy et al. 2023)。ATF5 可能位于 HSF1 下游，因为 ATF5 不是启动 mtUPR 所必需的 (Sutandy et al. 2023)。ROS 还激活蛋白激酶 AKT1 (PKB) (Papa and Germain 2011)，该激酶磷酸化雌激素受体 ESR1 (Campbell et al. 2001, Papa and Germain 2011)。磷酸化的 ESR1 转位至细胞核，独立于雌激素，激活参与线粒体稳态的 HTRA2 (OMI)、NRF1 和其他基因的表达 (Papa and Germain 2011)。通过未表征的机制，ROS 增加 SIRT3 的去乙酰化酶表达，这直接或间接导致 FOXO3 的去乙酰化。去乙酰化的 FOXO3 在细胞核中增加线粒体超氧化物歧化酶 (SOD2, MnSOD) 和过氧化物酶体催化酶 (CAT) 的表达，以线粒体未折叠反应 (Papa and Germain 2014)。尽管 ATF4 和 CHOP 也是 mtUPR 的关键调节因子 (Zhao et al. 2002, Quiros et al. 2017)，但它们在响应未折叠蛋白时激活的机制尚不清楚，可能涉及翻译因子 eIF2alpha 的 EIF2S1 亚基的磷酸化；然而，已知的四个 EIF2S1 激酶 (GCN2, HRI, PERK, 和 PKR) 都不是 CHOP 激活所必需的 (Munch and Harper 2016)。