PI5P Regulates TP53 Acetylation

肿瘤坏死因子 -α (TNFA) 通过 TNF 受体 1 (TNFR1) 和 TNF 受体 2 (TNFR2) 发挥广泛的生物学效应。在正常生理条件下，TNFR2 的表达受到限制，仅存在于某些免疫细胞亚群和其他少数细胞类型上 (Grell et al. 1995)。与 TNFR1 介导的信号通路相比，TNFR2 的研究较少。TNFR1 在 TNFA 激活后通过两个途径诱导凋亡，涉及 TNFR1 相关死亡结构域 (TRADD) 和 Fas 相关死亡结构域 (FADD)。相比之下，TNFR2 信号通路，特别是在高度激活的 T 细胞中，通过非经典途径激活转录因子 NF-κB (核因子 -kB)，诱导细胞存活通路，从而促进细胞增殖。TNFR2 信号通路在调节性 T 细胞的功能中起重要作用，并在多种疾病中提供保护作用，包括自身免疫疾病、心脏病、脱髓鞘和神经退行性疾病以及感染性疾病 (Faustman & Davis 2010)。TNFR2 非经典通路的激活由包含 TNF 受体相关因子 (TRAF2 和 TRAF3)、细胞凋亡抑制因子 (cIAP1 和 cIAP2) 和 NF-κB 诱导激酶 (NIK) 的信号复合物介导。在此复合物中，TRAF3 作为连接 cIAP1/2:TRAF2 复合物和 NIK 的桥梁。在静止细胞中，cIAP1/2 在信号复合物中介导 NIK 的 K48 连接多聚泛素化，导致其随后的蛋白酶体降解，使 NIK 水平不可见。在 TNFR2 刺激下，TRAF2 被招募到细胞内 TRAF 结合基序，这也间接招募 TRAF1 和 cIAP1/2，以及 TRAF3 和 NIK，它们在未受刺激细胞中已与 TRAF2 结合。TRAF2 介导 cIAP1/2 的 K63 连接泛素化，进而介导 cIAP 依赖的 K48 连接泛素化，导致后者被蛋白酶体降解。由于 TRAF3 被降解，NIK 无法与 TRAF1/2:cIAP 复合物相互作用。因此，细胞质中 NIK 浓度增加并稳定激活。激活的 NIK 磷酸化 IKKα，后者磷酸化 p100 (NFkB2) 亚基。磷酸化的 p100 也被 SCF-β-TRCP 泛素化酶复合物泛素化，随后被蛋白酶体加工为 p52，p52 与 RelB 结合形成具有转录活性的 NF-κB 亚基 (Petrus et al. 2011, Sun 2011, Vallabhapurapu & Karin 2009)。