PTK6 Regulates RTKs and Their Effectors AKT1 and DOK1

IL-1信号通过IL-1受体1(IL1R1)进行，这是唯一的具有信号传导能力的IL-1受体。该受体是一种单链型1型跨膜蛋白，由胞外配体结合域和胞内区域组成，该区域称为Toll/IL-1受体(TIR)域，其结构与其他两族受体成员保守共享。该域也与其他下游适配分子MyD88共享。IL-1与IL1R1结合导致招募第二受体链，即IL-1受体辅助蛋白(IL1RAP或IL1RAcP)，从而形成高亲和力配体-受体复合物，能够进行信号转导。IL-1R1/IL1RAP复合物的招募由MyD88介导。IL1RAP仅在IL-1存在时招募到IL1R1上；据信受体与适配分子TIR域之间形成TIR域信号复合物。MyD88的招募导致IRAK-1和-4的招募，可能通过其死亡域。IRAK4激活IRAK1，允许IRAK1自磷酸化。IRAK1和IRAK4随后从MyD88解离（Brikos等，2007），该复合物稳定地与IL-1R1和IL1RAP结合。它们随后与肿瘤坏死因子受体(TNFR)-相关因子6(TRAF6)相互作用，TRAF6是一种E3泛素连接酶（Deng等，2000）。TRAF6被认为自动泛素化，在Ubc13/Uev1a E2连接复合物协助下，将其K63多泛素化。K63-pUb-TRAF6与TAK1结合蛋白2(TAB2)和TAB3形成复合物，两者均含有核锌指结构域，可与K63多泛素化链相互作用（Ninomiya-Tsuji等，1999）。这激活TAK1，进而激活IKK2（或IKKB）IKK复合物内的IKK2，IKK2负责磷酸化IkappaB。IKK复合物还包含支架蛋白NF-kappa B必需调节因子(NEMO)。TAK1还与p38和c-jun N-末端激酶(JNK)的上游激酶偶联。IRAK1经历K63连接的多泛素化；Pellino E3连接酶在此过程中很重要。这些蛋白质的活性通过IRAK磷酸化大大增强（Schauvliege等，2006），导致IRAK1的K63连接多泛素化。这招募NEMO到IRAK1，NEMO与泛素结合（Conze等，2008）。TAK1激活IKKB（和IKK），导致抑制性IkB蛋白的磷酸化，使NFkB转位至细胞核；IKKB也磷酸化NFkB p105，导致其降解，随后释放活性TPL2，触发细胞外信号调节激酶(ERK)1/2 MAPK级联反应。TAK1也可通过激活上游MKK3、4和6，触发p38和JNK MAPK通路。MAPK通路激活一系列下游激酶和转录因子，与NFkB协同作用，诱导TLR/IL-1R响应基因的表达。据报道，IL-1刺激增加IRAK1的核定位（Bol等，2000），且核IRAK1结合NFkB调节基因的启动子和IkBa，增强NFkB p65亚基与IkBa启动子内的NFkB响应元件的结合。IRAK1对于IL-1诱导的体内Ser-10组蛋白H3磷酸化是必需的（Liu等，2008）。然而，关于IRAK1信号机制的这一方面的细节尚不清楚。IL-18是另一种与IL-1相关的细胞因子，通过IL18R和IL18RAP亚基受体进行信号传导（该受体在细胞因子信号级联中与IL1R和IL1RAP具有同源性）。随后它遵循MYD88/IRAK1/TRAF6信号级联，直到激活NFkB（Moller等，2002）。IL-33、36、37和38是最近发现的与IL-1相关的细胞因子，也能通过IL1受体亚基或其他作为IL18R、IL37R进行信号传导（Schmitz等，2005，Yi等，2016，Lunding等，2015，van de Veendorck等，2012，Lin等，2001）。