PTK6 Regulates Cell Cycle

在人类中，原始生殖细胞（PGCs）在受精后约两周时被指定，此时尚处于囊胚期，尚未发生囊胚化（参见 Svingen and Koopman 2013, Mäkelä et al. 2019）。PGCs 最初位于胚胎外，随后在受精后第五周迁移至胚胎的生殖嵴（性腺原基），此时卵巢和睾丸均可从生殖嵴起源。生殖嵴细胞最初具有双能性，并在受精后约 42 天之前保持双能性状态，直到在部分生殖原基的体细胞中启动位于 Y 染色体的 SRY 基因的短暂表达（参见 Sekido and Lovell-Badge 2013, Barrionuevo et al. 2013, Svingen et al. 2013, Mäkelä et al. 2019）。WT1、GATA4、ZFPM2（FOG2）和核受体 NR5A1（SF1）激活 SRY 的转录（Shimamura et al. 1997, Hossain and Saunders 2001, De Santa Barbara et al. 2001, Miyamoto et al. 2008，以及从小鼠同源基因推断）。SRY 和 NR5A1 随后激活 SOX9 的转录，SOX9 是睾丸发育和维持的 master regulator（参见 Knower et al. 2011, Croft et al. 2018，以及从小鼠同源基因推断，综述于 Gonen and Lovell-Badge 2019）。SRY 和 SOX9 的调控导致 Sertoli 细胞的指定，这些细胞进一步组织睾丸的形成，通过包围原始生殖细胞形成原条，进而形成完全发育的睾丸索。SOX9 直接激活其自身启动子，通过发育和成年期维持 SOX9 表达（Croft et al. 2018，以及从小鼠同源基因推断）。SOX9 和 GATA4 直接激活 DMRT1（从小鼠同源基因推断），该基因通过维持 SOX9 和其他睾丸相关基因的表达来维持睾丸指定。DMRT1 还通过结合并抑制 FOXL2 和 WNT4 基因来抑制卵巢指定（从小鼠同源基因推断）。SOX9 直接激活 FGF9（从小鼠同源基因推断），该基因通过 FGFR2 维持 SOX9 表达，并激活 PTGDS（从小鼠同源基因推断），该基因将前列腺素 H2 转化为前列腺素 D2，这是一种关键的激素样脂质，招募支持细胞至 Sertoli 细胞，并间接维持 SOX9 表达。SOX9、NR5A1 和 GATA4 直接激活 AMH（De Santa Barbara et al. 1998，以及从小鼠同源基因推断），这是一种细胞外信号分子，导致女性生殖系统的 Muellerian 管退化。SOX9 还直接激活许多其他基因，包括 DHH（Rahmoun et al. 2017，以及从小鼠同源基因推断），这是一种细胞间信号分子，对于睾丸形成所必需。