DAG1 core M1 glycosylations

阿尔茨海默病（AD）的特征是淀粉样β（Aβ）肽的积累和聚集，如APP(672-711)和APP(672-713)，主要在大脑中形成斑块，也可在AD患者的血浆中检测到。聚集的Aβ肽提供带负电荷的表面，促进因子XII（FXII）的结合。结合表面的FXII被转化为其活性形式FXIIa，随后激活血浆前激肽释放酶，将其转化为活性酶激肽酶。激肽酶反过来酶解高分子量激肽原（HMWK），导致释放炎症介质组胺。FXIIa还具有促凝血活性，通过激活因子XI（FXI）（Schmaier AH, 2016a,b）。研究表明，Aβ聚集体在体外和体内均增强FXII的激活（Shibayama Y et al., 1999; Joseph K et al., 1999; Bergamaschini L et al., 2001; Zamolodchikov D et al., 2015, 2016; Chen ZL et al., 2019; 综述 Kaplan AP et al., 2024）。治疗性抗体，如lecanemab，靶向Aβ斑块阻断这种激活（Chen ZL et al., 2023; Johannesson M et al., 2024）。在AD患者中观察到脑脊液中的激肽酶活性升高和HMWK裂解水平增加，以及血浆中FXIIa、HMWK裂解物和组胺浓度升高，这些与AD病理和认知障碍相关（Bergamaschini L et al., 1998; Yamamoto-Imoto H et al., 2018; Singh PK et al., 2020）。在尸体研究中，AD患者脑组织中的Aβ斑块被发现含有FXII和组胺（Yasuhara O et al., 1994; Singh PK et al., 2020）。在阿尔茨海默病小鼠模型和注射Aβ聚集体野生型小鼠中观察到类似的FXII诱导的激肽酶 - 组胺系统激活（Zamolodchikov D et al., 2015; Chen ZL et al., 2017; 综述 Kaplan AP et al., 2024）。此外，AD患者血浆中FXI水平增加，促发FXII诱导的凝血酶形成（Zamolodchikov D et al., 2016; Begic E et al., 2020; Schmaier AH, 2016a,b）。这些发现表明Aβ聚集体与FXII之间的相互作用可能有助于AD病理相关的血管功能障碍、促凝血状态和神经炎症。