RAC3 GTPase cycle

FGFR1 基因已显示出激活突变、染色体重排和基因扩增，导致增殖和发育障碍，具体取决于这些事件发生在生殖系还是体细胞（综述：Webster 和 Donoghue, 1997; Burke, 1998; Cunningham, 2007; Wesche, 2011; Greulich 和 Pollock, 2011）。激活突变 P252R 与 Pfeiffer 综合征的发生相关，该综合征以颅骨过早融合（多缝融合）和拇指及脚趾变宽为特征（Muenke, 1994; 综述：Cunningham, 2007）。该残基位于受体细胞外区第二和第三免疫球蛋白（Ig）结构域之间的高保守 Pro-Ser 二肽中。该突变被认为增加了与配体形成的氢键数量，从而增加配体结合亲和力（Ibrahimi, 2004a）。与其他 FGF 受体不同，在癌症中很少在 FGFR1 编码序列中发现激活的单个点突变。在肺癌和黑色素瘤中已发现与 Pfeiffer 综合征突变 P252R 类似的 Ig II-III 连接体点突变（Ruhe, 2007; Davies, 2005），而在胶质母细胞瘤中已发现两个激酶结构域突变（Rand, 2005; Network TCGA, 2008）。相比之下，FGFR1 是多种癌症中染色体重排的靶点。FGFR1 已被证明在 8p11 染色体易位中反复转位，该易位与髓系增殖综合征（EMS）相关，EMS 是一种称为干细胞白血病/淋巴瘤（SCLL）的预白血病状态，该状态迅速进展为白血病。该易位将 FGFR1 的激酶结构域与 10 种已鉴定的融合伙伴之一中的二聚化结构域融合，导致激酶的持续二聚化和激活（综述：Jackson, 2010）。FGFR1 基因的扩增已被认为是多种癌症（包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、口腔鳞状细胞癌和肉瘤）中的致癌因素（综述：Turner 和 Grose, 2010; Wesche, 2011; Greulich 和 Pollock, 2011），尽管扩增区域中存在其他候选基因，且 FGFR1 的确切作用尚未完全确定。最近，已发现多种癌症中的 FGFR1 融合蛋白；这些融合蛋白被认为基于融合伙伴中的二聚化结构域发生构象介导的持续配体无关二聚化和激活（综述：Parker, 2014）。