RHOV GTPase cycle

EGFR 信号传导在癌症中经常通过 EGFR 基因编码序列中的激活突变而被激活，导致表达出持续激活的突变蛋白。表皮生长因子受体激酶结构域突变体存在于约 16% 的非小细胞肺癌（NSCLC）中，但也存在于乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和甲状腺癌等其他癌症类型中。EGFR 激酶结构域突变体在 18-21 号外显子中编码激酶结构域（氨基酸 712-979）。氨基酸 712-979 内的氨基酸小缺失、插入或取代将 EGFR 锁定在活性构象中，此时酶可以二聚化并自发进行自磷酸化，无需配体结合（尽管配体结合能力得以保留），并激活下游信号通路，促进细胞存活（Greulich et al. 2005, Zhang et al. 2006, Yun et al. 2007, Red Brewer et al. 2009）。EGFR 激酶结构域突变体需要与热休克蛋白 90（HSP90）保持结合以发挥正常功能（Shimamura et al. 2005, Lavictoire et al. 2003）。CDC37 是 HSP90 的共伴侣，作为支架和调节 HSP90 与其蛋白激酶客户之间的相互作用。CDC37 在涉及突变激酶的癌症中经常过度表达，并作为癌基因（Roe et al. 2004, 综述 Gray Jr. et al. 2008）。野生型 EGFR 或 EGFR 癌症突变体的过表达会导致下游信号级联异常激活，即 RAS/RAF/MAP 激酶信号和 PI3K/AKT 信号，以及可能由 PLCG1 介导的信号，这导致细胞增殖和存活增加，为携带 EGFR 基因激活突变的癌细胞提供了选择优势（Sordella et al. 2004, Huang et al. 2007）。虽然生长因子激活的野生型 EGFR 通过内吞和降解迅速下调，但 EGFR 癌症突变体表现出持续的激活（Lynch et al. 2004）。HSP90 与 EGFR 激酶结构域突变体的结合负向影响 CBL 介导的泛素化，可能通过降低 EGFR 激酶结构域突变体对磷酸化 CBL 的亲和力，使得 CBL 在磷酸化后从复合物中解离，从而无法执行泛素化（Yang et al. 2006, Padron et al. 2007）。正在开发针对异常激活的 EGFR 的多种分子疗法。非共价（可逆）小酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如 gefitinib 和 erlotinib，选择性结合 EGFR 激酶结构域，竞争性抑制 ATP 结合和 EGFR 二聚体的自磷酸化。对非共价 TKI 敏感的 EGFR 激酶结构域突变体比野生型 EGFR 蛋白对 TKI 的亲和力更高，因此是非共价 TKI 疗法的优先靶点（Yun et al. 2007）。携带外显子域点突变的 EGFR 蛋白也显示对非共价酪氨酸激酶抑制剂敏感（Lee et al. 2006）。携带外显子 20 小插入或 T790M 突变体的 EGFR 激酶结构域突变体对可逆 TKI 耐药（Balak et al. 2006），这是由于对 ATP 的亲和力增加（Yun et al. 2008），并且是共价（不可逆）TKI 的靶点，这些共价 TKI 与 EGFR 半胱氨酸残基 C397 形成共价键。然而，有效浓度的共价 TKI 也会抑制野生型 EGFR，导致严重的副作用（Zhou et al. 2009）。因此，共价 TKI 在临床试验中并未显示出太多希望（Pao 和 Chmielecki 在 2010 年的综述）。