Signaling by MAPK mutants

细胞表面的成熟 NOTCH1 异二聚体由 DLL1、DLL4、JAG1 或 JAG2 等配体激活，这些配体以跨膜形式表达于相邻细胞上。因此，表达配体的细胞为信号发送细胞，表达 NOTCH1 的细胞为信号接收细胞。若 NOTCH1 在 Golgi 发生 Fringe 修饰，则优先由 Delta 配体、DLL1 和 DLL4 激活。当 NOTCH 配体与相邻细胞上的 NOTCH1 结合时，由 Mindbomb (MIB1 和 MIB2) 和/或 Neuralized (NEURL 和 NEURL1B) E3 泛素连接酶泛素化并内吞。泛素化配体的内吞被认为通过机械拉伸结合 NOTCH1 受体暴露 S2 切割位点，该位点被 ADAM10 和/或 ADAM17 金属蛋白酶识别。S2 切割 NOTCH1 产生 NEXT1 片段，该片段在 S3 切割位点由 Gamma 分泌酶复合物进一步切割，释放 NOTCH1 细胞内域 (NICD1) 入胞质。NOTCH1 在响应 Delta 和 Jagged 配体 (DLL/JAG) 的 in trans 激活下产生的 NICD1 转运至细胞核，作为转录调节因子发挥作用。NOTCH1 信号也可由 DLL1、DLL4、JAG1 和 JAG2 以外的配体激活，如 CNTN1 (接触蛋白-1)，其在中枢和外周神经系统发育中短暂表达，促进寡毛细胞成熟和髓鞘化，以及 DNER (Delta 和 Notch 样表皮生长因子相关受体)，其在成熟神经元树突和细胞体中特异性表达，可能通过影响星形胶质细胞的分化在 CNS 发育中发挥重要作用。CNTN1 和 DNER 共同激活 NOTCH1 是 DTX 依赖的，导致 Gamma 分泌酶介导的 NICD1 释放。DTX 蛋白家族成员 DTX1、DTX2 和 DTX4 含有结合 NOTCH cdc10/ankyrin 重复结构的域，被视为 NOTCH 信号的正向调节因子，尽管确切机制尚未阐明。DTX 可通过招募非视觉 beta-arrestins 到 NOTCH 上介导 NOTCH 信号的下调，从而触发 NOTCH 泛素化。DTX 蛋白由 ITCH (AIP4) 泛素连接酶负向调节。在信号接收细胞中，NOTCH1 信号可通过表达 DLL/JAG (Cordle et al. 2008, Sprinzak et al. 2010) 或 DLK1 (Baladron et al. 2005, Bray et al. 2008) 的 cis 表达被关闭。在 cis 形成 NOTCH1:配体复合物阻止 NOTCH1 与 trans 表达的配体相互作用，从而抑制 NOTCH 信号。在信号发送细胞中，NOTCH 信号可通过 NUMB 蛋白负向调节，NUMB 在细胞分裂中非对称分布，招募 ITCH 泛素连接酶到 NOTCH1 上，促进 NOTCH1 通过晚期内体进行降解。