Maturation of protein M

这是通过自噬体选择性清除受损线粒体，随后由溶酶体进行降解的过程。在健康的线粒体中，PTEN 诱导的假性激酶 1（PINK1）被导入至线粒体内膜，可能通过 TOM/TIM 复合物。TIM 复合物相关的蛋白酶线粒体 MPP 切割 PINK1 线粒体靶向序列（MTS）。PINK1 可能由内膜预激酶相关角蛋白样蛋白酶（PARL）切割，最终被蛋白酶降解。膜电位丧失的受损线粒体阻止了 PINK1 的导入，导致 PINK1 在缺陷线粒体的外膜（MOM）上积累。PINK1 在 MOM 上的激活是通过 PINK1 在多个位点（包括 S228 和 S402）的二聚体介导的自磷酸化实现的（Okatsu K 等，2012, 2013; Aerts L 等，2015; Rasool S 等，2018, 2022; Gan ZY 等，2022）。活化的 PINK1 磷酸化 MOM 蛋白上的泛素（Ub）S65，导致 E3 泛素连接酶 Parkin（PRKN）向受损线粒体的招募增加（Koyano F 等，2014; Shiba-Fukushima K 等，2014; Ordureau A 等，2015）。活化的 PINK1 还在 N 端泛素样结构域中磷酸化 PRKN 的 S65，诱导 PRKN 的 E3 连接酶活性（Kondapalli 等，2012; Kazlauskaite A 等，2015; Ordureau A 等，2015）。活化的 PRKN 促进线粒体底物泛素化，包括线粒体融合蛋白 1 和 2（MFN1, 2）以及电压依赖性阴离子通道 1 和 3（VDAC1, 3）。PRKN 的 E3 连接酶活性产生泛素化基团，用于 PINK1 介导的泛素磷酸化，从而形成 PINK1:PRKN 通路的反馈回路（Ordureau A 等，2015; Sauve V 等，2022）。泛素链在 PRKN-泛素化底物上招募受体如 SQSTM1（p62）和 OPTN，将泛素化底物与微管相关蛋白 1A/1B 轻链 3（LC3, MAP1LC3）连接。MAP1LC3（LC3）复合物和自噬蛋白 5 和 12（Atg5: Atg12）复合物向自噬体膜招募，促进自噬体形成。当自噬体膜生长到足以吞噬线粒体的大小后，线粒体被吞噬。一旦自噬体形成完成，囊泡与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，其中溶酶体水解酶（猫肽酶和脂肪酶）降解自噬溶酶体内的内容物。猫肽酶还降解自噬体囊泡表面上的 LC3。