STAT5 activation downstream of FLT3 ITD mutants

合子核中的染色质通过 DNA 去甲基化和组蛋白修饰的变化转变为更开放和可访问的构象。随着发育从裂殖阶段进展到囊胚，染色质继续变得可访问，直到胚胎植入子宫后，DNA 甲基化和更受限的染色质构象被重新建立。在卵母细胞中，由 EHMT2 (G9a, KMT1C) 产生的 H3K9me2 和由 SETDB1 (KMT1E) 产生的 H3K9me3 被传递到合子雌性 pronucleus，保护母源 DNA 免受主动去甲基化（基于小鼠合子数据，综述自 de Macedo et al. 2021）。DPPA3 结合 H3K9me2，阻止 TET3 招募到染色质（基于小鼠同源物数据，综述自 Nakamura et al. 2007, Wossidlo et al. 2011, Nakamura et al. 2012）。DPPA3 还置换 UHRF1 从染色质，阻止维持 DNA 甲基化酶 DNMT1 的招募到染色质，从而允许母源基因组发生被动去甲基化（基于小鼠同源物数据，综述自 Funaki et al. 2014, Li et al. 2018, Du et al. 2019, Mulholland et al. 2020）。在合子雄性 pronucleus 中，AICDA (AID) 脱氨化胞嘧啶残基，长片段修复将错配和相邻的 5-甲基胞嘧啶残基替换为胞嘧啶（Santos et al. 2013, Franchini et al. 2014）。在此初始去甲基化之后，METTL23 和 STGP4 (GSE) 招募 TET3 到染色质（基于小鼠同源物数据，综述自 Hatanaka et al. 2017），其中它氧化剩余的 5-甲基胞嘧啶为 5-羟甲基胞嘧啶，随后通过碱基切除修复被移除并替换为胞嘧啶（基于小鼠同源物数据，综述自 Gu et al. 2011, Iqbal et al. 2011, Wossidlo et al. 2011, Santos et al. 2013, Amouroux et al. 2016, Hatanaka et al. 2017）。抑制性标记 H3K27me3 在 2 细胞胚胎中靠近发育相关基因减少（Xia et al. 2019）。H3K27me3 去甲基化酶 KDM6B（基于牛胚胎数据，综述自 Chung et al. 2017, Canovas et al. 2012）和 KDM6A（基于小鼠胚胎数据，综述自 Bai et al. 2019）似乎参与 H3K27me3 的减少，因为它们的下调会损害 H3K27me3 丢失、合子基因组激活和胚胎发育。胚胎发育还需要 H3K36me3，这是一种位于转录基因体中的许可性标记，由 SETD2 在卵母细胞中产生（基于小鼠胚胎数据，综述自 Xu et al. 2019）。在鼠卵母细胞中，H3K4me3 出现在异常广泛的区域，跨越基因 Dahl et al. 2016, Zhang et al. 2016）。这些广泛的区域在合子中持续到 2 细胞阶段。在晚期 2 细胞阶段，更常见的 H3K4me3 模式建立为基因转录起始位点和终止位点附近的 H3K4me3 尖峰。组蛋白甲基转移酶 KMT2B 至少部分负责在卵母细胞中建立 H3K4me3 的广泛区域，而组蛋白去甲基化酶 KDM5B 和 KDM5A 在晚期 2 细胞阶段胚胎中去除广泛的 H3K4me3（基于小鼠同源物数据，综述自 Dahl et al. 2016, 综述自 Eckerseley-Maslin et al. 2018）。然而，在人类卵母细胞和合子中，H3K4me3 的广泛区域并未跨越基因，而是位于跨越远端、CpG 富集区域的跨基因区，这些区域具有部分 DNA 甲基化（Xia et al. 2019）。在 8 细胞阶段，KDM5B 的表达增加，远端区域的 H3K4me3 丢失，表明 KDM5B 在 H3K4me3 丢失中的作用（Xia et al. 2019）。