Regulation of HMOX1 expression and activity

骨形态发生蛋白（BMP）、翼状黏附整合素相关基因（WNT）和NODAL梯度促进原始 streak 后方的前侧外侧形成心脏祖细胞（综述：Munoz-Chapuli 和 Perez-Pomares 2010, Cui 等 2018, Prummel 等 2020, Witman 等 2019, Miyamoto 等 2021）。Eomesodermin（EOMES）和 TBXT（T, Brachyury）表达于心脏中胚层，激活 MESP1 的表达，MESP1 是心脏发生的关键调控因子和心脏祖细胞的第一个观察到的标记物。在人类约 2 周妊娠期（小鼠 E7.5），MESP1 表达的细胞向中线前移，形成位于头折叠后方的心脏新月形。在心脏新月形内，根据基因表达和时间贡献可识别两种细胞群：第一个心脏场（FHF）形成初始心管并贡献至全身心室（鳄类、鸟类和哺乳动物的左心室）、室间隔及心室壁较小部分；第二个心脏场（SHF）延伸心室极并贡献至心室壁、动脉和静脉极、心室壁及右心室，负责肺循环，区分鳄类、鸟类和哺乳动物（综述：Meilhac 和 Buckingham 2018）。约 3 周妊娠期（人类 E8，小鼠 E8），FHF 细胞轴向迁移至中线并融合形成心管。心管伸长导致向右弯曲并最终形成心房和心室（综述：Desgrange 等 2018）。FHF 细胞增殖较少，主要分化为心肌细胞，这是由于心肌分化因子的作用，如 NKX2-5、GATA4、TBX5 和 HAND1。SHF 细胞最初位于心脏新月形的后部，在心管形成过程中位于心管的动脉和静脉极。SHF 细胞增殖多于 FHF 细胞，可分化为心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞。SHF 祖细胞位于咽旁中胚层的核心持续贡献于发育的心脏。增殖的 SHF 细胞由 ISL1 和 TBX1 驱动的 FGF8 和 FGF10 表达。心脏祖细胞受一组独特的转录因子调控，这些因子的突变及其他影响基因表达的因子导致先天性心脏病（综述：Diab 等 2021, Houyel 和 Meilhac 2021, Kodo 等 2021, Miyamoto 等 2021, Lescroart 和 Zaffran 2022, Wang 等 2022）。此外，这些转录因子的组合现在被用于将成纤维细胞和其他细胞类型重编程为心肌细胞以修复受损的心脏（综述：Adams 等 2021, Garry 等 2021, Kim 等 2022, Thomas 等 2022, Zhu 等 2022）。TBXT（T, Brachyury）在发育中胚层早期表达，并由 WNT 信号激活，维持增殖，随后在下调分化。MESP1 的表达激活由 TBXT 和 EOMES 引起，发生在早期 gastrulation。MESP1 在 FHF 和 SHF 中均表达。MESP1 直接激活两个心脏发育的关键调节因子：GATA4 和 NKX2-5（NKX2.5，果蝇 Tinman 的同源物）。来自底层内胚层的骨形态发生蛋白（BMP）信号通过 BMP 分泌的 BMP 与 SMAD 蛋白结合到 GATA4 和 NKX2-5 的启动子，增强 GATA4 和 NKX2-5 的表达。GATA4 和 NKX2-5 蛋白反过来调节彼此的表达并直接相互作用以调节下游靶基因。NKX2-5 直接激活 GATA6 在整个心脏中胚层。FHF 由 TBX5 和 HCN4 表达特征；SHF 由 TBX1、ISL1、FGF8、FGF10 和 SIX2 的暂时性表达特征。在 FHF 中，NKX2-5 结合 TBX5 基因的启动子并激活转录。TBX5 直接激活 SRF 的表达。TBX5 蛋白直接与 NKX2-5 和 GATA4 蛋白相互作用以激活进一步下游靶基因。来自咽旁内胚层的 Sonic hedgehog（SHH）和 WNT 信号维持 SHF 细胞的增殖。在 SHF 中，TBX1、GATA4 和 LEF1:CTNN1（来自 Wnt 信号的 Beta-catenin）直接激活 ISL1，这是 SHF 细胞的特征，ISL1 然后激活 HAND2（dHAND），也是 SHF 细胞的特征。