Regulation of BACH1 activity

CASP5 与 CASP4 类似，由胞质细菌脂多糖（LPS）激活。一旦激活，CASP5 裂解气孔素 D（GSDMD），该底物也是 CASP1、CASP4 和 Casp11 的目标，其中 Casp11 是 CASP4 和 CASP5 的鼠类同源物（Shi J et al., 2014, 2015; Kayagaki N et al., 2015; Wang K et al., 2020）。GSDMD 在中心连接区谷氨酸残基 275（D275）处的裂解释放出具有细胞毒性的 31 kDa N 端片段（GSDMD(1-275)）和 22 kDa C 端片段（GSDMD(276-484)）。N 端片段具有孔形成活性，插入脂质膜形成 10-16 nm 的孔，最终驱动细胞焦亡（Liu X et al., 2016; Ding J et al., 2016; Sborgi L et al., 2016; Aglietti RA et al., 2016; Feng S et al., 2018）。C 端片段在完整长度的 GSDMD 中与 N 端域保持自抑制相互作用，炎症性 caspase（CASP1、CASP4 或 CASP5）的裂解释放这种抑制，从而允许焦亡（Shi J et al. 2015; Ding J et al. 2016; Liu Z et al. 2019; Yang J et al. 2018; Kuang S et al. 2017; Wang K et al., 2020）。与 CASP4 类似，CASP5 直接裂解干扰素 -1（IL-1）家族的促炎细胞因子，包括促 IL-18 和促 IL-1β，表现出独特的底物偏好性（综述 Exconde PM, 2024）。CASP5 高效地在 D36 处裂解促 IL-18，产生成熟且具有生物活性的细胞因子（Shi X et al., 2023; Devant P et al., 2023; Exconde PM et al., 2023）。结构和生物化学分析表明，这种裂解依赖于双价识别机制，其中促 IL-18 通过两个界面与 CASP4/CASP5 结合：促 IL-18 的疏水口袋与 CASP5 的蛋白酶外位结合，而活性位点与促 IL-18 四肽识别 motif 内和相邻的带电残基相互作用（Shi X et al., 2023; Devant P et al., 2023）。相比之下，CASP5 在 D27 处裂解促 IL-1β，产生缺乏受体刺激活性的无活性片段（Exconde PM et al., 2023; 综述 Exconde PM, 2024）。CASP5 也可能参与促 IL-1α的加工和成熟（Wiggins KA et al., 2019）。成熟的 IL-1 细胞因子通过 GSDMD 孔释放，在哺乳动物中放大炎症反应（Shi J et al., 2015; Kayagaki N et al., 2015; 综述 Broz P et al., 2020; Liu X et al., 2021）。