Serine metabolism

肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）的激活可触发多种信号转导通路，诱导炎症、细胞增殖、生存或细胞死亡（Ward C et al. 1999; Micheau O and Tschopp J 2003; Widera D et al. 2006）。TNF-α刺激细胞是否存活取决于细胞上下文。TNF-α诱导的信号导致转录因子如核因子κB（NFκB）和激活蛋白1（AP1）的激活（Ward C et al. 1999; Widera D et al. 2006; Tsou HK et al. 2012）。TNFR1与TNF-α结合后招募TNFR1-associated death domain（TRADD）和受体相互作用蛋白1（RIPK1）。TRADD随后招募TNF受体相关因子2（TRAF2）。RIPK1迅速发生K63多聚泛素化，导致TRAF2与TAB2:TAK1复合物和IKK复合物的招募至TNFR1。激活的IKK复合物介导对NFκB抑制因子（IkB）的磷酸化，使其泛素化并随后降解。释放的NFκB诱导炎症相关基因和抗凋亡基因（如cIAP1/2、Bcl-2、Bcl-xL或细胞FLICE样抑制因子FLIP）的表达（Blonska M et al. 2005; Ea CK et al. 2006; Wu CJ et al. 2006; Chen C et al. 2000; Manna SK et al. 2000; Kreuz S et al. 2001; Micheau O et al. 2001）。NFκB介导的细胞死亡抑制还涉及减弱TNF诱导的c-Jun激活激酶（JNK）的激活。TNF处理下短暂的JNK激活与细胞生存相关，而持续的JNK激活则促进细胞死亡。然而，由于caspases能高效激活JNK，JNK在细胞死亡过程中也被经常激活，但这并不对细胞死亡至关重要（Wicovsky A et al. 2007）。AP1介导的基因诱导是通过TRAF2激活JNK（此处未显示）而实现的（Tsou HK et al. 2012）。虽然促生存信号通过激活的TNFR1受体复合物在细胞膜上启动和调节，但细胞死亡信号是通过RIPK1从膜复合物内化而诱导的（Micheau O and Tschopp J 2003; Schneider-Brachert W et al. 2004; Tchikov V et al. 2011）。TNFR1介导的NFκB转录活性既具有抗凋亡性又具有高度促炎性，因此必须受到严格调控以防止持续激活导致的持续炎症和癌症（Ward C et al. 1999; Fujihara S et al. 2002; Pekalski J et al. 2013; Kankaanranta H et al. 2014; Shukla S and Gupta S 2004; Jackson-Bernitsas DG et al. 2007; Zhang JY et al. 2007）。多种机制通常确保NFκB激活的适当控制，包括由NFκB诱导抑制因子IKB-α（NFKBIA）和泛素编辑蛋白A20（A20）介导的两个负反馈回路（He KL & Ting AT 2002; Wertz IE et al. 2004; Vereecke L et al. 2009; Pekalski J et al. 2013）。