SUMOylation of nuclear envelope proteins

TGF-beta 受体信号通过泛素化 TGFBR1、SMAD2 和 SMAD3 的蛋白酶体及溶酶体介导的降解，以及 TGFBR1、SMAD2 和 SMAD3 的去磷酸化而下调。在细胞核内，SMAD2/3:SMAD4 复合物刺激 SMAD7（一种抑制性 SMAD）的转录。SMAD7 与磷酸化的 TGFBR1 结合，并与 SMAD2 和 SMAD3 的结合竞争。SMAD7 与 TGFBR1 的结合可由 STRAP 蛋白稳定，该蛋白同时结合 SMAD7 和 TGFBR1。BAMBI 蛋白同时结合 SMAD7 和激活的 TGFBR1，导致 TGF-beta 受体复合物信号下调。除了与 SMAD2/3 结合 TGFBR1 之外，SMAD7 还通过结合 PPP1R15A 招募蛋白磷酸酶 PP1 到磷酸化的 TGFBR1 上，从而去磷酸化 TGFBR1，阻止 SMAD2/3 的激活和 TGF-beta 信号的传播。SMAD7 与 SMURF1、SMURF2 和 NEDD4L 等泛素化酶结合，并将它们招募到 TGFBR 复合物中的磷酸化的 TGFBR1 上。SMURF1、SMURF2 和 NEDD4L 泛素化 TGFBR1（和 SMAD7），导致 TGFBR 复合物被蛋白酶体和溶酶体依赖的降解。泛素化的 TGFBR1 可通过去泛素化酶 UCHL5 和 USP15 逆转，这些酶可能由 SMAD7 招募到泛素化的 TGFBR1 上。SMAD2 和 SMAD3 的基础水平由 SMURF2 和 STUB1 泛素化酶维持。SMURF2 能够结合并泛素化 SMAD2，导致 SMAD2 降解，但这一观点已被最近关于 Smurf2 敲除小鼠的研究质疑。STUB1（CHIP）结合并泛素化 SMAD3，导致 SMAD3 降解。PMEPA1 能够结合并捕获未磷酸化的 SMAD2 和 SMAD3，阻止它们对 TGF-beta 信号的反应。此外，PMEPA1 能够结合并捕获磷酸化的 SMAD2 和 SMAD3，阻止 SMAD2/3:SMAD4 异二聚体复合物的形成。MTMR4 蛋白磷酸酶位于早期内吞体的膜上，可以磷酸化 SMAD2 和 SMAD3，阻止 SMAD2/3:SMAD4 复合物的形成。