NFE2L2 regulating tumorigenic genes

苹果酸 - 天冬氨酸穿梭（MAS）是一种氧化还原过程，支持细胞质中的氧化途径和线粒体中的还原电位。线粒体琥珀酸脱氢酶（SDH）反应提供呼吸电子传递所需的还原当量（电子），其中用于还原苹果酸的 NADH 来自细胞质过程。细胞质与线粒体之间不存在 NADH 平衡：细胞质 NADH/NAD+ 比值为 0.001，而线粒体中为 0.1。MAS 通过细胞质 MDH1 将草酰乙酸（OA）还原为苹果酸（MAL），并经由 SLC25A11 将细胞质 MAL 与线粒体 2-酮戊二酸（2OG）交换，从而建立 NADH 梯度。同时，天冬氨酸（L-Asp）被导出并转氨基生成谷氨酸（L-Glu），随后与质子共转运并转氨基回线粒体。总之，线粒体摄取一个质子和一个还原当量。SLC25A12/13 介导的质子导入是不可逆的，因此 MAS 始终单向运行。因此，线粒体向外质子动力驱动 MAS 朝向细胞质 NADH 氧化。该通路任何反应的缺陷都会导致细胞质 NAD+ 匮乏，影响糖酵解、L-谷氨酸和 L-精氨酸合成，以及 L-天冬氨酸的可用性。中枢神经系统中的神经递质传递特别需要 L-天冬氨酸和 L-谷氨酸，催化 MAS 反应的蛋白质突变与早期婴儿癫痫性脑病（综述在 Borst, 2020; Broeks et al., 2021）相关。