Sphingolipid catabolism

CASP4 是一种参与先天免疫应答的炎症 caspase，主要针对革兰氏阴性细菌。当细胞内脂多糖（LPS）结合到 CASP4 的 N 端 caspase 激活和招募结构域（CARD）时，CASP4 被激活。LPS 可通过多种机制进入宿主细胞胞质，包括内吞含有 LPS 的外膜囊泡（OMVs），这些囊泡由革兰氏阴性细菌自然分泌（Wacker MA et al., 2017; Bitto NJ et al., 2018; reviewed by Barker JH & Weiss JP 2019; Page MJ et al., 2022）。此外，LPS 也可能在吞噬细菌后破裂吞噬溶酶体后释放，使细菌成分进入宿主胞质。Guanylate-binding proteins（GBPs），一种干扰素诱导的、类似 dynamin 的 GTP 酶家族，定位于病原体含泡或细菌表面暴露的 LPS 处。GBPs 形成称为 GBP 复合物（GBP coat）的超分子复合物，该复合物破坏细菌膜并暴露 LPS 至胞质，从而促进 CASP4 招募（Santos JC et al., 2020, Wandel MP et al., 2020）。LPS 结合的 CASP4 寡聚化并在特定位点发生自切割，从而获得完整的蛋白酶活性（Wang K et al., 2020; Chan AH et al., 2023）。活化的 CASP4 可随后切割气室蛋白 D（GSDMD），GSDMD 也是 CASP1、CASP5 和 Casp11 的底物，小鼠 CASP4/CASP5 是人类的同源物（Shi J et al., 2014, 2015; Kayagaki N et al., 2015; Zhao Y et al., 2018; Wang K et al., 2020）。GSDMD 的 N 端片段寡聚化形成细胞膜孔，导致哺乳动物的焦亡（Liu X et al., 2016; Ding J et al., 2016; Sborgi L et al., 2016; Aglietti RA et al., 2016）。此外，CASP4 和 CASP5 高效切割前 IL-18 在 D36 处的天冬氨酸残基，产生成熟的活性细胞因子（Shi X et al., 2023; Exconde PM et al., 2023; Devant P et al., 2023; reviewed by Exconde PM, 2024）。结构分析表明，该切割依赖于双价识别机制，其中前 IL-18 通过两个界面与 caspase-4 结合：前 IL-18 的蛋白酶结合位点结合前 IL-18 中的疏水口袋，而 CASP4 的活性位点与前域中的四肽识别位点内的带电残基相互作用（Shi X et al., 2023; Devant P et al., 2023）。相比之下，CASP4-和 CASP5 介导的前 IL-1β在 D27 处的切割产生无受体刺激活性的无活性片段（Exconde PM et al., 2023; reviewed by Exconde PM, 2024）。另一种由 CASP4 介导在 D116 处的前 IL-1β激活位点的切割已被观察到，但其效率低于前 IL-18 的切割（Bibo-Verdugo B et al., 2020; Chan AH et al., 2023; Devant P et al., 2023）。细胞内细菌病原体已进化出策略以抑制宿主炎症反应。例如，志贺氏菌分泌的 III 型分泌系统效应蛋白 OspC3 催化 CASP4 的 ADP-riboxanation，从而抑制 LPS 诱导的 CASP4 介导的焦亡（Li Z et al., 2021; Hou Y et al., 2023）。