乳腺导管上皮细胞发育谱系
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通路描述
出生后乳腺发育起源于未分化的一级祖细胞（导管祖细胞和肌上皮祖细胞），它们位于基底上皮层（见Inman et al. 2015, Edwards and Brennan 2021）。基于人类乳腺类器官的实验发现，FGF2和FGF7并非导管上皮细胞分化的必需因子，但对乳腺导管正常结构的建立至关重要（Pasic et al. 2011）。导管祖细胞可分化为导管命运，产生衬覆乳腺导管的导管上皮细胞，或分化为腺泡命运，产生分泌乳汁的腺泡细胞，其中NOTCH和激素受体信号通路在命运决定中起关键作用，因此激素受体阳性导管祖细胞分化为导管上皮细胞，而激素受体阴性导管祖细胞分化为腺泡细胞（见Visvader and Stingl 2014）。单细胞组学研究已鉴定出多种导管祖细胞亚群，其中激素受体阳性和阴性亚群已被较好表征，但尚未广泛研究（见Visvader and Stingl 2014）。在人和小鼠乳腺中，尚未发现一种潜在的共同祖先导管祖细胞，该细胞可分化为激素受体阴性和阳性导管祖细胞（见Visvader and Stingl 2014），目前认为乳腺干细胞（MaSCs）亚群可分化为这两种导管谱系之一（Hilton et al. 2012, Wang et al. 2017），但在牛乳腺中已描述存在未分化的导管祖细胞（Perruchot et al. 2016）。小鼠和人类导管祖细胞均表现出可塑性，可通过微环境的变化重编程为干细胞状态（Shehata et al. 2012，见Visvader and Stingl 2014）。小鼠中的线粒体追踪实验表明，导管祖细胞是青春期和腺泡化过程中乳腺形态发生的关键驱动因素（见Visvader and Stingl 2014）。人类导管细胞中表达导管、肌上皮和干细胞标记物的情况不如相应的小鼠乳腺细胞群体报道的那样清晰，但导管细胞隔层的层级组织与小鼠中描述的类似，由非克隆性导管细胞和相对分化的导管细胞组成，其中激素受体阳性且未分化的（EpCAM+CD49f+ALDH-）导管祖细胞表达一些与腺泡分化相关的基因，而激素受体阴性且未分化的（EpCAM+CD49f+ALDH+）导管祖细胞也表达一些与腺泡分化相关的基因（Shehata et al. 2012）。约四分之一的成人乳腺样本可能包含一种额外的导管祖细胞亚群，其特征为低表达ERBB3和低增殖潜能（Shehata et al. 2012），但该亚群尚未在其他人类乳腺研究中报道。由于可塑性，原位检测到的人类导管细胞标记物的分布可能与体外或体内培养的导管细胞分布不同（Shehata et al. 2012, Arendt et al. 2014）。最后，人类导管祖细胞和成熟细胞在不同乳腺小叶中的谱系特征可能不同（Arendt et al. 2014）。人类乳腺由11-48个从乳晕向外辐射的中央导管组成，这些导管最终汇聚形成终末导管小叶单位（TDLUs）（Arendt et al. 2014）。每个小叶由不同发育阶段的异质性小叶组成，其中I型小叶发育程度最低，而IV型小叶仅在妊娠和哺乳期出现（Arendt et al. 2014）。
英文描述
Defective cleavage of FV variant at a.a.534 Factor V Leiden (the most common) and Factor V Bonn thrombophilias are inherited conditions caused by the missense variants FV R534Q and FV A540V, respectively. These genetic mutations lead to resistance to activated protein C (APC), impairing its ability to inactivate factor Va (FVa) by cleaving it at residue R534 (Bertina RM et al., 1994; van Stralen KJ et al., 2008; Pezeshkpoor B et al., 2016). The defective cleavage of these FV variants may also interfere with APC-mediated inactivation of factor VIIIa (FVIIIa), where non-activated but APC-cleaved FV functions as an APC cofactor (Váradi K et al., 1996; Pezeshkpoor B et al., 2016). In addition to APC resistance, FVa Bonn (A540V) exhibits increased affinity for factor Xa (FXa) (Pezeshkpoor B et al., 2016), which diminishes APC-mediated cleavage at R534, as FXa and APC share a common exosite on FV (reviewed by Bernardi F, 2016). These conditions result in prolonged FVa activity, enhanced function of the prothrombinase FVa:FXa complex, and sustained thrombin generation, which may increase the risk of developing deep venous thrombosis in individuals carrying the FV Leiden or FV Bonn mutation (reviewed by Pastori et al., 1999; Perez-Pujol S et al., 2012; van Cott EM et al., 2016; Albagoush SA et al., 2023; Moore GW et al., 2023).
所含基因
1 个基因