CASP5 炎症小体组装
中文名称
通路描述
CASP5 是一种与 caspase-4 密切相关的炎症性 caspase，参与由革兰氏阴性菌胞外膜成分脂多糖（LPS）触发的先天免疫反应。CASP5 基线表达较低，但可通过 TLR4 依赖的 NF-κB 信号通路被促炎刺激（如 LPS）强烈诱导。在人外周血单核细胞（PBMCs）中，LPS 刺激导致 CASP5 表达水平增加超过 10 倍，其诱导程度高于 CASP1 或 CASP4。同样，CASP5 在人类单核细胞中，在 mRNA 和蛋白水平上均显示出比 CASP4 更高的 LPS 诱导性。干扰素 γ（IFNγ）和 IFNα/β可能通过激活 JAK-STAT 依赖的转录促进 CASP5 的上调，其启动子含有保守的 NF-κB 和 STAT 结合位点，表达量在免疫相关组织（如血液、脾脏、肺和结肠）中最高。CASP5 在胞内细菌 LPS 结合其 N 端 caspase 激活和招募结构域（CARD）时激活，促进 CASP5 寡聚化和 CASP5 的自催化切割，形成具有活性的 CASP5 异四聚体。活化的 CASP5 可切割气溶胶蛋白 D（GSDMD），该蛋白也是 CASP1、CASP4 和 Casp11 的底物，其 N 端片段寡聚化形成细胞膜孔，导致哺乳动物的焦亡。CASP5 还加工前 IL-18 和前 IL-1β。与 CASP4 类似，CASP5 高效地在 D36 处切割前 IL-18 生成其成熟、生物活性形式。结构分析和生化分析表明，该切割依赖于双界面识别机制，其中前 IL-18 通过两个界面与 CASP4/CASP5 结合：蛋白酶外位与前 IL-18 内的疏水口袋结合，而活性位点与前域中的四肽识别位点内的带电残基结合。相比之下，CASP5 和 CASP4 介导的前 IL-1β在 D27 处的切割产生无受体刺激活性的无活性片段。胞内 LPS 可通过革兰氏阴性菌释放的外膜囊泡（OMVs）的内吞作用或通过细菌摄取后溶酶体破裂进入胞质。Guanylate-binding protein 1（GBP1）直接结合胞质暴露的细菌上的 LPS，与其他 GBP（GBP2、GBP3 和 GBP4）形成覆盖细菌表面的衣层，招募 CASP4 以促进炎症小体激活。虽然 CASP5 可能遵循类似的 GBP 介导的招募机制，但目前尚无 CASP5 与 GBP 的直接证据表明这种相互作用，因此未在此处显示。
英文描述
Expression of BMAL (ARNTL), CLOCK, and NPAS2 BMAL1 (ARNTL), CLOCK, and NPAS2, which acts redundantly with CLOCK, are key activators of diurnal circadian gene expression (reviewed in Cox and Takahashi 2019). Their expression is positively regulated by the Retinoid-related orphan receptors RORA, RORB, and RORC and negatively regulated by the nuclear receptor NR1D1 (REV-ERBA), all of which complete for the same ROR responsive elements (RRE, RORE) (inferred from mouse homologs in Ueda et al. 2002, Guilaumond et al. 2005) in the BMAL1 promoter (inferred from the mouse homolog in Sato et al. 2004, Akashi and Takumi 2005, Guillaumond et al. 2005, Takeda et al. 2012) and CLOCK promoter (inferred from mouse homologs in Lau et al. 2004, Takeda et al. 2012). ROR nuclear receptors bind oxysterols (Wang et al. 2010) while NR1D1 binds heme (Yin et al. 2007, Raghuram et al. 2007), thus providing potential links with metabolism.
ROR nuclear receptors recruit coactivators of transcription such as EP300 (p300), PPARGC1A (PGC1A) (inferred from mouse homologs in Lau et al. 2004), and NRIP1 (Poliandri et al. 2011) to activate transcription by RNA polymerase II. In contrast, heme-bound NR1D1 recruits the corepressor NCOR1, and the histone deacetylase HDAC3 to repress transcription (Wu et al. 2009).
The genes encoding RORA, RORC, and NR1D1 regulate BMAL1 and CLOCK and are regulated by BMAL1 and CLOCK, thereby constituting a secondary loop in the mammalian circadian clock.
ROR nuclear receptors recruit coactivators of transcription such as EP300 (p300), PPARGC1A (PGC1A) (inferred from mouse homologs in Lau et al. 2004), and NRIP1 (Poliandri et al. 2011) to activate transcription by RNA polymerase II. In contrast, heme-bound NR1D1 recruits the corepressor NCOR1, and the histone deacetylase HDAC3 to repress transcription (Wu et al. 2009).
The genes encoding RORA, RORC, and NR1D1 regulate BMAL1 and CLOCK and are regulated by BMAL1 and CLOCK, thereby constituting a secondary loop in the mammalian circadian clock.
所含基因
35 个基因