Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits

三磷酸酶修复外切酶 1（TREX1）是一种 III 型核酸酶，通过 3'到 5'外切酶活性靶向并消化 ssDNA 和 dsDNA 末端的未配对核苷酸（Perrino FW 等，1994; de Silva U 等，2007; Lehtinen DA 等，2008; Fye JM 等，2011）。TREX1 是内质网（ER）相关蛋白，通过 C 端跨膜结构域锚定在 ER 膜上（Chowdhury D 等，2006; Richards A 等，2007; Stetson DB 等，2009）。TREX1 与先天免疫反应有关，可针对自身受损或逆转录转座子来源的 DNA 以及逆转录病毒来源的 DNA 发挥作用（Stetson DB 等，2009; Yan N 等，2010; Hasan M 等，2012）。TREX1 缺乏会导致细胞内 DNA 积累，激活细胞内 DNA 传感器，使细胞对不同类型的 RNA 病毒感染更不敏感（Yan N 等，2010; Hasan M 等，2012）。因此，TREX1 的生理作用是消化细胞质宿主 DNA 以避免自身免疫反应。人类 TREX1 基因的功能丧失突变与多种自身免疫疾病相关，如 Aicardi-Goutieres 综合征（AGS）、家族性寒冷性狼疮（FCL）和系统性红斑狼疮（SLE），这些疾病导致干扰素水平升高及针对 DNA 的循环抗体增加（Crow YJ 等，2006; Rice G 等，2007; Lee-Kirsch MA 等，2007）。在人类免疫缺陷病毒（HIV）或其他 RNA 病毒感染期间，TREX1 活性可能通过处理逆转录产生的病毒 DNA 来抑制先天免疫反应（Yan N 等，2010; Hasan M 等，2012）。目前尚不清楚 TREX1 是否也参与调节宿主对 DNA 病毒的反应。检测核酸已知会启动信号级联反应，诱导 I 型干扰素，进而协调涉及数百个干扰素刺激基因（ISGs）的免疫反应。值得注意的是，在缺乏功能 TREX1 的细胞中，已检测到干扰素（IFN）无关的 ISGs 激活（Hasan M 等，2012）。Hasan 等人还观察到 TREX1 缺乏导致溶酶体 compartment 增加。Trex1 被发现控制小鼠成纤维细胞中的 mTORC1 活性，进而负向调节转录因子 EB（TFEB）的核转位，从而控制溶酶体生物发生（Hasan M 等，2012; Roczniak-Ferguson A 等，2012）。作者通过提示溶酶体生物发生（由 TFEB 和 mTORC1 调节）作为 IFN 无关 ISG 表达（由 IRF3 和 IRF7 调节）的上游，将改变的溶酶体 compartment 与先天免疫反应联系起来（Hasan M 等，2012）。