T cell receptor signaling pathway

哺乳动物中，前部 HOX 基因可定义为第 1 至 4 个同源群，它们通过在脑干形成的菱形区段中按顺序表达而参与脑干发育（综述 Alexander et al. 2009, Soshnikova and Duboule 2009, Tumpel et al. 2009, Mallo et al. 2010, Andrey and Duboule 2014）。HOX 基因激活在哺乳动物发育中在啮齿动物胚胎中研究最为透彻，结果已通过体外实验与人类胚胎成纤维细胞和人类胚胎干细胞扩展至人类发育。典型前部 HOX 基因的表达具有位于两个菱形区段交界处的前部边界，并向后延伸以调节外胚层、中胚层和内胚层的分节和分节命运。不同 HOX 同源群表达边界通常相隔 2 个菱形区段。例如，HOXB2 在菱形区段 3（r3）和其后表达，而 HOXB3 在 r5 和其后表达。然而，存在例外，HOXA1、HOXA2 和 HOXB1 不遵循此规则，且 HOXD1 和 HOXC4 不在菱形区段中表达。HOX 簇内的基因呈顺式表达：簇 3'端的基因最早表达，因此最靠前，然后 5'端的基因按其在簇中的顺序依次激活。表达激活通过表观遗传机制发生，即通过失活 Polycomb 抑制复合物和通过 Trithorax 家族蛋白的作用将二价染色质转变为活性染色质（综述 Soshnikova and Duboule 2009）。HOX 基因表达始于后部原条，该原条将贡献于额外胚胎中胚层。表达随后向前延伸进入将发育为胚胎的细胞，其中表达首先在 presumptive lateral plate mesoderm 中观察到，并通过原条沿原条形成的中胚层和神经外胚层传递（综述 Deschamps et al. 1999, Casaca et al. 2014）。在菱形区段建立之前，HOXA1 和 HOXB1 的表达在 r3 的预定部位和其后启动，由视黄酸（RA）梯度触发。RA 由位于两侧后部脑干的 ALDH1A2（RALDH2）酶产生，并由 CYP26 酶降解，这些酶最初在早期囊胚前神经外胚层中表达，然后遍布整个后部脑干（综述 White and Schilling 2008）。HOXA1 与 PBX1、2 和 MEIS2 直接激活 ALDH1A2 转录，以维持后部中胚层中的视黄酸合成（Vitobello et al. 2011）。对视黄酸反应性胚胎成纤维细胞和胚胎干细胞的分化用于体外模拟分化过程（综述 Soprano et al. 2007, Gudas et al. 2013）。HOXA1 似乎设定了 HOXB1 表达的前部极限。HOXB1 启动 r3 中 EGR2（KROX20）的表达。EGR2 然后在 r3 和 r5 中激活 HOXA2 表达，同时 HOXB1 与 PBX1 和 MEIS:PKNOX1（MEIS:PREP）激活 r4 和其后菱形区段中的 HOXA2 表达。AP-2 转录因子维持神经嵴细胞中 HOXA2 的表达（Maconochie et al. 1999）。HOXB1 还激活 r3 和其后菱形区段中的 HOXB2 表达。EGR2 负向调节 HOXB1，使得当菱形区段出现时，HOXB1 被限制在 r4，而 HOXA1 不再可检测（Barrow et al. 2000）。EGR2 和 MAFB（Kreisler）然后激活 r5 和其后菱形区段中的 HOXA3 和 HOXB3。视黄酸激活 r7 中 HOXA4、HOXB4 和 HOXD4 的表达，这是最后一个菱形区段。HOX 蛋白本身与 TALE 家族转录因子（PBX、PREP 和 MEIS）成员及其他因子结合以激活基因表达（综述 Schulte and Frank 2014, Rezsohazy et al. 2015）。HOX 蛋白还参与非转录相互作用（综述 Rezsohazy 2014）。在斑马鱼、Xenopus 和鸡中，如 Meis3、Fgf3、Fgf8 和 vHNF 等因子调节前部 HOX 基因（综述 Schulte and Frank 2014），但在哺乳动物中关于同源因子的作用知之甚少。人类 HOXA1 突变已被观察到导致头部和颈部区域发育异常（Tischfield et al. 2005, Bosley et al. 2008）。HOXA2 错义突变导致小耳畸形、听力障碍和部分腭裂（Alasti et al. 2008）。HOXB1 错义突变导致与小鼠 HOXB1 缺失突变相似的表型：双侧面瘫、听力损失和斜视（Webb et al. 2012）。