Leukocyte transendothelial migration

NOTCH1 在 Delta 和 Jagged 配体（DLL/JAG）结合后激活，产生的 NICD1 转运至细胞核，作为转录调节因子。在细胞核中，NICD1 将 NCOR 核心抑制复合物从 RBPJ（CSL）上置换开。当与包含 NCOR 蛋白（NCOR1 和 NCOR2）和 HDAC 组蛋白去乙酰化酶的共抑制复合物结合时，RBPJ（CSL）抑制 NOTCH 靶基因（Kao et al. 1998, Zhou et al. 2000, Perissi et al. 2004, Perissi et al. 2008）的转录。一旦共抑制复合物被置换，NICD1 招募 MAML（mastermind-like）到 RBPJ 上，而 MAML 招募组蛋白乙酰转移酶 EP300（p300）和 PCAF，形成 NOTCH 共激活复合物，从而激活 NOTCH 调控元件的转录。最小功能的 NOTCH 共激活复合物是异三聚体，由 NICD、MAML 和 RBPJ 组成（Fryer et al. 2002, Wallberg et al. 2002, Nam et al. 2006）。NOTCH1 共激活复合物已知能激活 HES1（Jarriault et al. 1995）、HES5（Arnett et al. 2010）、HEY 基因（Fischer et al. 2004, Leimeister et al. 2000, Maier et al. 2000, Arnett et al. 2010）和 MYC（Palomero et al. 2006）的转录，并可能调节许多其他基因的转录（Wang et al. 2011）。NOTCH1 共激活复合物结合在特定调控元件上时，可能涉及额外的转录调节蛋白。HES1 结合 TLE 蛋白，形成一种进化上保守的转录核心抑制复合物，参与神经发生、分节和性决定的调节（Grbavec et al. 1996, Fisher et al. 1996, Paroush et al. 1994）。在 NOTCH1 共激活复合物组装在 NOTCH 响应启动子后，MAML（mastermind-like）与 CDK8 结合，触发 CDK8 对 NICD1 上保守丝氨酸残基的磷酸化，磷酸化的 NICD1 被 E3 泛素连接酶 FBXW7 识别并泛素化，导致 NICD1 降解和 NOTCH1 信号下调。FBXW7 介导的 NOTCH1 泛素化和降解依赖于 NOTCH1 末端位于 PEST 结构域序列（Fryer et al. 2004, Oberg et al. 2001, Wu et al. 2001）。NOTCH1 的 PEST 结构域和 FBXW7 的底物结合 WD40 结构域是 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中常见的突变靶点（Welcker and Clurman 2008）。NICD1 通常半衰期较短，可通过与缺氧诱导因子 1-alpha（HIF1A）结合来稳定，HIF1A 在缺氧时积累，导致 NOTCH 依赖性的细胞分化抑制（Gustafsson et al. 2005）。